General Pharmacological Profile of the Novel Muscarinic Receptor Agonist SNI-2011, a Drug for Xerostomia in Sjögren’s Syndrome

Summary

A novel muscarinic receptor agonist, SNI-2011 ((±)-cis-2-methylspiro[1,3-oxa-thiolane-5,3’-quinuclidine] monohydrochloride hemihydrate, cevimeline, CAS 153504-70-2), is a candidate therapeutic drug for xerostomia in Sjögren’s syndrome. The general pharmacological properties of this drug on the gastrointestinal, urinary and reproductive systems and other tissues were investigated in mice, rats guinea pigs, rabbits and dogs.

Gastrointestinal system: SNI-2011 did not cause any effects on the gastrointestinal system, i.e. the intestinal transport of charcoal meal in mice, the secretion of gastric and bile juices, and the formation of ulcer induced by water immersion restraint in rats.

Urinary and reproductive systems: SNI-2011 augmented the spontaneous movement of rat pregnant uterus in vivo at 0.3 mg/kg i.v. or higher, and this effect was not observed in the non-pregnant uterus. SNI-2011 increased the spontaneous movement of isolated guinea pig bladder (3 × 10⁻⁶ mol/l or higher) and increased the in vivo spontaneous movement of rat bladder (0.3 mg/kg i.v. or higher). SNI-2011 caused increases in rat urine volume, pH and urinary excretion of Na⁺ and Cl⁻ at 30 mg/kg p.o.

3. Others: SNI-2011 had no effect on the vascular permeability in mice, hematological parameters and blood coagulation in rats. SNI-2011 had neither hemolytic nor anti-inflammatory effect.

These results suggest that SNI-2011 has muscarinic effects on the gastrointestinal, urinary and reproductive systems and other tissues at the doses approximately 10-fold higher than the doses needed for saliva secretion.

Zusammenfassung

Allgemeines pharmakologisches Profil des neuartigen Muskarinrezeptor-Agonisten SNI-2011 zur Behandlung von Xerostomie bei Sjögren-Syndrom / 4. Mitteilung: Wirkungen auf Magen-Darm-Trakt, Harnwegs- und Fortpflanzungssysteme sowie andere Wirkungen

Der neuartige Muskarinrezeptor-Agonist SNI-2011 ((±)-cis-2-Methylspiro[1,3-oxalthiolan-5,3’-chinuclidin]-Monohy-drochlorid-Hemihydrat, Cevimelin, CAS 153504-70-2) ist ein potentieller Wirkstoff zur Behandlung von Xerostomie bei Sjögren-Syndrom. Die allgemeinen pharmakologischen Wirkungen auf die Magen-Darm-, Harnwegs- und Fortpflanzungssysteme sowie andere Gewebearten wurden bei Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden untersucht.

Magen-Darm-Trakt: SNI-2011 hatte keinen Einfluß auf das Verdauungssystem, das heißt, den Darmtransport einer Kohlefütterung bei Mäusen, die Sekretion von Magen- und Gallesäften und die durch Bewegungsbehinderung bei Eintauchen in Wasser hervorgerufene Geschwürbildung bei Ratten.

Harnwegs- und Fortpflanzungssysteme: SNI-2011 verstärkte in vivo in einer Dosis von 0,3 mg/kg i.v. oder höher die spontanen Bewegungen des trächtigen Rattenuterus. Dieser Effekt wurde am nicht-trächtigen Uterus nicht beobachtet. SNI-2011 verstärkte in einer Konzentration von 3 × 10⁻⁶ mol/l oder höher ebenfalls die spontanen Bewegungen isolierter Meerschweinchenblasen, sowie in vivo in einer Dosis von 0.3 mg/kg i.v. oder höher die spontanen Bewegungen von Rattenblasen. SNI-2011 führte bei Ratten in einer Dosis von 30 mg/kg p.o. zu einem vermehrten Urinvolumen, erhöhtem pH und Ausscheidung von Na⁺ und Cl⁻.

3. Andere Wirkungen: SNI-2011 hatte bei Ratten keinen Einfluß auf die Gefäßpermeabilität, hämatologische Parameter und die Blutgerinnung. Ferner hatte SNI-2011 keine hämolytischen oder entzündungshemmenden Wirkungen.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß SNI-2011 in einer zehnfach höheren Dosierung als der Speichelfluß-induzie-renden Dosis muskarinische Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und die Harnwegs- und Fortpflanzungssysteme sowie auf andere Gewebe ausübt.

Key words

CAS 153504-70-2 - Cevimeline - Muscarinic agonist - Sjögren’s syndrome - SNI-2011, general pharmacology

lst-3rd Communications see Arzneim.-Forsch./Drug Res. 52, No. 1, p. 14, No. 2, p. 81, No. 3, p. 162 resp. (2002).