Synthesis, Biological Activity and Molecular Modeling Studies of 1,2,3,4-Tetrahydroiso-quinoline Derivatives as Conformationally Constrained Analogues of KN62, a Potent Antagonist of the P2X₇-Receptor Containing a Tyrosine Moiety

Summary

A new series of ring constrained analogues of the P2X₇ receptor antagonist KN62 (1-[N,O-bis(1,5-isoquinolinesul-fonyl)-N-methyl-L-tyrosyl]-4-phenylpiperazine, CAS 127191-97-3) containing the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid core with S configuration in position 3 was synthesised and their antagonist activities were tested on human macrophage cells. While KN62 is a potent antagonist of the P2X₇ receptor, these novel compounds are weak antagonists of the purinergic P2X₇ receptor and only one compound (5) showed appreciable activity as P2X₇ antagonist, which was 30 times weaker than that reported for KN62. Along with compound 5, the derivatives 11 and 25 were the most active inhibitors in this synthesised series. A molecular modeling study confirmed that an extended rather than folded conformation seems to be crucial for the antagonistic activity at the P2X₇ receptor.

Zusammenfassung

Synthese, biologische Aktivität und Moleküldesign von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivaten als ringförmige Analoge von KN62, einem potenten Antagonisten des P2X₇-Rezeptors mit einer Tyrosin-Gruppe

Es wurde eine neue Serie von ringförmigen Analogen des P2X7-Rezeptorantagonisten KN62 (1-[N,0-Bis(1,5-isochinolinsulfonyl)-N-methyl-L-tyrosyl]-4-phenylpiperazin, CAS 127191-97-3) mit einem l,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-Kern mit S-Konfiguration in Position 3 synthetisiert und auf antagonistische Aktivität an menschlichen Makrophagen getestet. KN62 ist ein starker Antagonist des P2X₇-Rezeptors, die neuen Verbindungen hingegen sind schwache Antagonisten des purinergen P2X₇-Rezeptors. Lediglich eine Verbindung (5) zeigte eine nennenswerte Aktivität als P2X₇-Antagonist; wenngleich diese 30 mal schwächer als die Aktivität von KN62. Neben der Verbindung 5 waren die Derivate 11 und 25 die stärksten Inhibitoren unter den synthetisierten Verbindungen. Anhand des Moleküldesigns konnte gezeigt werden, daß nicht eine gefaltete sondern eine gestreckte Konformation ausschlaggebend für die Aktivität der P2X₇-Rezeptorantagonisten ist.

Key words

1-(N,0-Bis[1,5-isoquinoline-sulfonyl)-N-methyl-L-tyrosyl]-4-phenylpiperazine - CAS 127191-97-3 - KN62, analogues - Purinergic P2X7 antagonist - 1,2,3,4-Tetrahydro-isoquinoline derivatives