In vitro and in vivo Equivalence of Two Oral Atenolol Tablet Formulations

Summary

A randomised, cross-over, open study of bioequivalence between two different atenolol (CAS 29122-68-7) tablet formulations is presented. An in vitro comparative study between the two formulations was also performed. Both products meet the USP 23 (United States Pharmacopea) specification. The values of similarity factor (f₂) and difference factor (f₁) obtained ensure sameness or equivalence of the two dissolution curves. Twenty-four healthy volunteers (male/female) participated in the bioequivalence study. Each treatment was given as a single 100-mg tablet following an overnight fast. Atenolol concentrations in plasma were determined up to 30 h after treatment by HPLC. The pharmacokinetic parameters AUC_0–∞, C_max and C_max/AUC_0–∞ were tested for bioequivalence after logarithmic transformation of data and ratios of t_max were evaluated nonparametrically. The parametric analysis revealed the following test/reference ratios and their 90 % confidence intervals (90 % CI): 1.06 (0.99−1.13) for AUC, 1.07 (0.97−1.18) for C_max, and 0.99 (0.94−1.07) for C_max/AUC_0–∞. The 90 % CI for t_max was 0.91−1.23. All parameters showed bioequivalence between both formulations. A discrete fallin both systolic (SBP) and diastolic (DBP) blood pressure was observed after the drug administration. The fall extent (approximately 11 mmHg in supine position) and the time course of both parameters after the drug administration was similar for both formulations. Minimal values for SBP and DBP were achieved at 6 h after the drug administration for both formulations. Heart rates were also reduced after the administration of both formulations of atenolol in a similar extent (12 b.p.m.) and following a similar time profile (i.e. maximal reductions were observed between 1 and 3 h after the drug administration). It can be concluded that both formulations are equivalent in vitro and in vivo.

Zusammenfassung

Äquivalenz zweier Atenolol-Tablettenformulierungen in vitro und in vivo

Es wurde eine offene, randomisierte Crossover-Studie zur Bioäquivalenz zweier unterschiedlicher Atenolol (CAS 29122-68-7)-Tablettenformulierungen sowie eine vergleichende In-vitro-Studie durchgeführt. Beide Produkte erfüllen die USP 23 (United States Pharmacopea)-Spezifikation. Die für den Ähnlichkeits-(f₁) und Unterschiedlichkeitsfaktor (f₂) ermittelten Werte garantieren Gleichartigkeit oder Äquivalenz der beiden Zerfallskurven. An der Bioäquivalenzstudie nahmen 24 gesunde Freiwillige (männlich/weiblich) teil. Die Behandlung bestand aus einer einmaligen morgendlichen Gabe einer 100-mg-Tablette auf nüchternen Magen. Mittels HPLC konnten bis zu 30 h nach der Behandlung Atenolol-Konzentrationen im Plasma festgestellt werden. Die pharmakinetischen Parameter AUC_0–∞, C_max und C_max/AUC_0–∞ wurden nach logarithmischer Transformation der Daten auf Bioäquivalenz getestet, die t_max-Ratios wurden nicht-parametrisch ausgewertet. Die parametrische Analyse ergab folgende Test/Referenz-Ratios sowie ihre 90 %-igen Zuverlässigkeits-Intervalle (90 % CI): 1,06 (0,99−1,13) für AUC, 1,07 (0,97−1,18) für C_max und 0,99 (0,94−1,07) für C_max/ AUC_0–∞. Der 90 % CI für t_max war 0,91−1,23. Alle Parameter demonstrierten die Bioäquivalenz der beiden Formulierungen. Nach Verabreichung des Medikaments wurde ein diskretes Sinken sowohl des systolischen (SBP) wie des diastolischen Blutdrucks (DBP) beobachtet. Der Umfang des Abfalls (etwa 11 mmHg in Rückenlage) und die zeitliche Entwicklung beider Parameter nach Verabreichung der Dosis war für beide Formeln ähnlich. Minimalwerte von SBP und DBP wurden für beide Formeln sechs Stunden nach Verabreichung erreicht. Auch die Herzfrequenz wurde nach Gabe beider Atenolol-Formeln in ähnlichem Umfang reduziert (12 Schläge/min) und zwar unter Einhaltung eines ähnlichen zeitlichen Profils (d. h. maximale Reduktionen wurden zwischen der 1. und der 3. Stunde nach Einnehmen des Medikaments festgestellt). Daraus ist zu schließen, daß die beiden Formulierungen sowohl in vitro wie auch in vivo äquivalent sind.

Key words

Atenolol, bioavailability, bioequivalence, pharmacokinetics - Atenolol CINFA® - CAS 29122-68-7