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DOI: 10.1055/s-0031-1299927
Synthesis and Calcium Channel Antagonist Activity of 1,4-Dihydropyridine Derivatives Containing 4-Nitroimidazolyl Substituents
Publication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
Alkyl, cycloalkyl and arylalkyl ester analogues of nifedipine (CAS 21829-25-4), in which the ortho-nitro phenyl group at position 4 is replaced by 1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl substituent, were synthesized and evaluated as calcium channel antagonists using the high K+ contraction of guinea-pig ileal longitudinal smooth muscle.
The results for the symmetrical esters showed that increasing the length of methylene chain in C-3 and C-5 ester substituents for more than two methylene units (n > 1) decreases activity. In the phenylalkyl ester series increasing the length of methylene chain increases activity. In the series of unsymmetrical phenylalkyl esters (R2 = Me or Et) increasing the length of the methylene chain decreases activity.
The results demonstrate that most of the compounds had similar activity to the reference drug nifedipine. Among symmetrical diesters (methyl, ethyl and phenylpropyl derivatives) and among unsymmetrical series (benzyl methyl, benzyl ethyl and phenethyl ethyl derivatives) were more active than the reference drug nifedipine.
The unsymmetrical phenethyl ethyl derivative was the most potent antagonist tested. The structure-activity data indicate that the 4-(1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl) moiety, bioisoester of 2-nitro-phenyl moiety, is as good as other nitro-imidazolyl moieties.
Zusammenfassung
Synthese und Kalziumkanal-antagonisti-sche Wirkung neuer 1,4-Dihydropyridine mit 4-Nitroimidazolyl-Substituenten
Alkyl-, Cycloalkyl- und Arylalkylester-Analoga von Nifedipin (CAS 21829-25-4), in denen die ortho-Nitrophenylgruppe an Position 4 durch einen 1-Methyl-4-Nitro-5-Imidazoyl-Substituenten ersetzt ist, wurden synthetisiert und auf ihre Wirksamkeit als Kalziumkanal-Antagonisten unter Verwendung der starken K+-Kon traktion der glatten Längsmuskulatur des Meerschweinchen-Ileums geprüft.
Die Ergebnisse für die symmetrischen Ester zeigen, daß sich die Aktivität verringert, wenn die Länge der Methylen-Kette der C-5- und C-5-Ester-Substituenten um mehr als zwei Methylen-Einheiten (n > 1) abnimmt. Bei den Phenylalkylestern hat eine Zunahme der Methylen-Kettenlänge eine Steigerung der Aktivität zur Folge.
In der Reihe der unsymmetrischen Phenylalkylester (R2 = Me or Et) führt eine zunehmende Methylen-Kettenlänge zu einer Abnahme der Aktivität.
Die Ergebnisse zeigen, daß die meisten der Verbindungen ähnliche Wirksamkeit wie der Referenzwirkstoff Nifedipin aufweisen. Einige der symmetrischen Diester (Methyl, Ethyl und Propyl) sowie einige Diester aus der Reihe unsymmetrischer Verbindungen (Benzyl-methyl, Benzyl-ethyl und Phenylethyl-ethyl) haben eine höhere Aktivität als der Referenzwirkstoff Nifedipin. Von den getesteten Substanzen ist das unsymmetrische Phenyl-ethyl-Derivat der wirksamste Antagonist. Diese Struktur-Wirkungs-Daten zeigen, daß die 4-(1-Methyl-4-nitro-5imidazoyl)-Gruppe, ein Bioisoester der 2-Nitrophenyl-Hälfte, genauso gut ist wie andere Nitroimidazoyl-Gruppen.