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DOI: 10.1055/s-0031-1299928
Studies on the Cardiotoxicity of Noradrenaline in Isolated Rabbit Hearts
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
26. Dezember 2011 (online)
Summary
The concentration-dependent toxic effects of exogenous noradrenaline (NA, CAS 51-41-2) on acute regional myocardial ischemia (MI) was investigated with and without α- and ß-adrenoceptor blockade. Electrically-driven rabbit Langen-dorff-hearts with depleted catecholamine stores were used (reserpin 7.0 mg/kg i.p. 16–24 h before preparation, constant pressure: 70 cm H2O, Tyrode solution, Ca2+ 1.8 mmol/l). Repetitive MI, separated by a reperfusion period of 50 min, was induced by coronary artery branch ligature, and quantitated from epicardial NADH-fluorescence photography. Starting after a reperfusion period of 20 min, hearts were treated with exogenous NA (10−7, 10−6 or 10−5 mol/l). Adrenoceptors were blocked by propranolol (10−6 mol/l) and phentolamlne (10−6 mol/l). Without adrenoceptor blockers, NA 10−6 mol/l induced an increase in left ventricular pressure and a reduction in the relative coronary flow. Concomitantly, MI was enhanced. After adrenoceptor blockade, NA 10−7 or 10−6 mol/l had no influence on functional parameters. MI was not affected by NA 10−7 mol/l, but MI was significantly enhanced by NA 106 mol/l. MI enhancement by NA 10−6 mol/l was completely prevented by superoxide dismu-tase (30 U/ml). Functional effects of NA 10−5 mol/l were not completely inhibited by adrenoceptor blockers at the concentrations used, and arrythmias were observed. MI was also enhanced by NA 10−5 mol/l.
Conclusion: Deleterious effects on MI, that are independent on functional effects, are induced by NA in a micromolar concentration. These direct toxic effects are mediated by superoxide anion radicals. In lower concentrations (10−7 mol/l), there is no evidence for direct toxic actions of NA independent of functional effects. MI enhancement by NA 10−5, or 10−6 mol/l without adrenoceptor blockers may have been caused in part by functional and arrythmogenic effects and/or through the generation of oxygen free radicals.
Zusammenfassung
Untersuchungen zur Kardiotoxizität von Noradrenalin im isolierten Kaninchenherzen
Die toxischen Wirkungen von exogenem Noradrenalin (NA, CAS 51-41-2) auf eine akute regionale Myokardischämie (MI) wurden konzentrationsabhängig, mit oder ohne Zusatz von α-oder ß-Adrenozeptoren-Blockern, untersucht. Verwendet wurden nach Langendorff perfundierte, elektrisch stimulierte Kaninchenherzen mit entleerten Katechol-amln-Speichern (Reserpin 7,0 mg/kg i.p. 16–24 h vor dem Versuch, konstanter Druck: 70 cm H2O, Tyrode-Lösung, Ca2+ 1,8 mmol/l). Eine repetitive MI wurde durch Ligatur einer Koronararterie induziert und mittels epikardialer NADH-Huoreszenz quantifiziert. Die NA-Be-handlung wurde nach einer Reperfusions-dauer von 20 min, 30 min vor der 2. Koronarligatur, begonnen. NA 10−6 mol/l führte zu einem Anstieg des linksventri-kulären Drucks und zu einem Abfall des relativen koronaren Flußes. Gleichzeitig wurde eine MI Vergrößerung induziert. Durch Adrenozeptor-Blockade mit Propranolol (10−6 mol/l) und Phentolamin (10−6 mol/l) wurden die funktionellen Effekte von NA 10−7 oder 10−6 mol/l vollständig inhibiert. Während NA 10−7 mol/l keine Mi-Veränderung verursachte, wurde durch NA 10−6 mol/l, trotz fehlender funktioneller Effekte, eine MI-Zu-nahme induziert. Diese konnte durch zusätzliche Behandlung mit Superoxid-Dis-mutase (30 U/ml) vollständig verhindert werden. Die funktionellen Effekte von NA 10−5 mol/l konnten durch die Adreno-zeptor-Blocker in den angewandten Konzentrationen nicht vollständig inhibiert werden. Arrythmien wurden beobachtet. NA 10−5 mol/l induzierte eine Vergrößerung der MI.
Schlußfolgerung: In mikromolarer Konzentration besitzt NA kardiotoxische Effekte, die von den funktionellen Wirkungen unabhängig sind. Diese toxischen Effekte werden durch Superoxid-Anion-Radikale vermittelt. In niedrigeren Konzentrationen (10−7 mol/l) bestehen keine Hinweise für toxische Effekte von NA, die von den funktionellen Wirkungen unabhängig sind. Die MI-Vergrößerung durch NA 10−5 oder 10−6 mol/l in Abwesenheit von Adrenozeptor-Blockern könnte durch die funktionellen Wirkungen von NA verursacht und/oder durch Sauerstoffradikale vermittelt sein.