Synthesis and Antituberculosis Activity of Cycloalkylidenehydrazide and 4-Aza-1-thiaspiro [4.5] decan-3-one Derivatives of Imidazo [2][1-b]thiazole

Summary

New N²-cycloalkylidene-(6-phenyl/4-chlorophenylimidazo [2,1-b] thiazol- 3-yl) acetic acid hydrazides (2a-h and 3a-b) were synthesized by reacting (6-phenyl/ 4- chlorophenylimidazo [2,1-b] thiazol-3-yl) acetic acid hydrazides with cyclohexanones or cyclopentanone. Furthermore, 2a-h were refluxed with thioglycolic or thiolactic acid to give 4- [[(6-phenyl/4-chlorophenylimidazo [2,1-b] thiazol-3-yl) acetyl] amino]-4-aza-1-thiaspiro [4.5] decan-3-ones (4a-h and 5a-h).The structures of the title compounds were established by spectral data (IR, ¹H-NMR, ¹³C-NMR and EIMS (Electron Impact Mass Spectrometry)) and elemental analysis. The synthesized compounds were evaluated for antituberculosis activity against Mycobacterium tuberculosis H₃₇Rv (ATCC 27294). The compounds exhibited varying degrees of inhibition in the in vitro primary screening that was conducted at a concentration of 6.25 µg/ml against M. tuberculosis H₃₇Rv (ATCC 27294) in Bactec 12B medium using the Bactec 460 radiometric system or a broth microdilution assay, the Microplate Alamar Blue Assay (MABA). Compounds 2f, 2h, 3b, 4a, 4c, 4d, 5a-e and 5h demonstrating atleast 90 % inhibition in the primary screen were re-tested at lower concentrations against M. tuberculosis H₃₇Rv (ATCC 27294) to determine the actual minimum inhibitory concentration (MIC) using MABA. The most active compounds were found to be 4d and 5c. The structure-activity relationships of the derivatives were investigated.

Zusammenfassung

Synthese und antituberkulöse Wirkung von Cycloalkylidenhydrazid- und 4-Aza-1-thiaspiro [4.5] decan-3-on-Derivate von Imidazo [2,1-b] thiazol

Neue N²-Cycloalkylid-(6-phenyl/4-chlorophenylimidazo [2,1-b] thiazol-3yl)essigsäurehydrazide (2a-h und 3a-b) wurden durch Reaktion von (6-Phenyl/4-Chlorophenylimidazo [2,1-b] thiazol-3-yl) essigsäurehydraziden mit Cyclohexanon oder Cyclopentanon angesetzt. Die Verbindungen 2a-h wurden außerdem mit Thioglykol- oder Thiomilchsäure in Reaktion gebracht, so daß 4-[[(6-Phenyl/4-Chlorophenylimldazo [2,1-b] thiazol- 3-yl) acetyl] amino]-4-aza-1-thiaspiro [4.5] de-can-3-one (4a-h und 5a-h) entstanden. Die Strukturen aller Substanzen wurden mittels spektroskopischer Daten (IR, ¹H-NMR, ¹³C-NMR und EIMS (Electron Impact Mass Spectrometry)) und Elementaranalyse bestätigt. Die dargestellten Substanzen wurden gegen Mycobacterium tuberculosis H₃₇Rv (ATCC 27294) getestet. In einer Konzentration von 6,25 µg/ml zeigten die Verbindungen in der primären Testphase unterschieldich starke Inhibitionswerte. Als Test wurde die Mikrotiterplatten-Testmethode in Bactec 12B-Medium gewählt. Für 2f, 2h, 3b, 4a, 4c, 4d, 5a-e und 5h wurde eine MHK-Wertebestimmung (mittlere Hemmkonzentration) durchgeführt, wobei sich 4d und 5c als die aktivsten Substanzen erwiesen. Die Struktur-Wirkungs-Beziehungen werden diskutiert.

Key words

Antituberculosis drugs - Imidazo [2][1-b]thiazolyl-cycloalkylidenehydrazides, antituberculosis activity - structural determination, synthesis - Spirothiazolidinones, antituberculosis activity, structural determination, synthesis