Disposition of TAK-044, a New Endothelin Antagonist, in Rats and Dogs

Summary

The disposition of TAK-044 (cyclo [D-α-aspartyl-3-[(4-phenylpiperazin-1-yl)car-bonyl]-L-alanyl-L-α-aspartyl-D-2-(2-thienyl) glycyl-L-leucyl-D-tryptophyl] di-sodium, CAS 157380-72-8), a new endothelin antagonist, was studied in rats and dogs by using ¹⁴C-labeled drug ([¹⁴C]TAK-044). After a single intravenous administration of [¹⁴C]TAK-044 at 3 mg/kg to rats and dogs, the concentrations of TAK-044 in plasma declined biphasically; t_1/2α and t_1/2β were 0.03 and 1.10 h in rats, and 0.06 and 0.57 h in dogs, respectively. Plasma clearance and the volume of distribution at steady-state for TAK-044 were 1.66 1/h/kg and 2.09 1/kg in rats, 2.37 1/h/kg and 0.50 1/kg in dogs, respectively. In rats, TAK-044 was distributed widely into tissues, but the ¹⁴C concentrations in tissues except for the liver, kidney, and intestine were lower than that in plasma. The in vitro protein binding amounted to 91 to 92 % in rat plasma and 88 to 90 % in dog plasma. TAK-044 was hardly distributed into the erythrocytes of either species. TAK-044 was hardly metabolized, the radioactivity in plasma and excreta being mostly unchanged compound. Elimination of the radioactivity from the body was almost completed within 48 h in either species. The dosed radioactivity was excreted mostly in the feces via the hepatobiliary route. The rate of excretion of TAK-044 in the bile was dose-dependently prolonged.

Zusammenfassung

Verfügbarkeit des neuen Endothelin-Antagonisten TAK-044 bei Ratten und Hunden

Die Verfügbarkeit des neuen Endothelin-Antagonisten TAK-044 (Cyclo [D-a-aspartyl-3-([4-phenylpiperazin-1-yl)car-bonyl]-L-alanyl-L-a-aspartyl-D-2- (2-thienyl) glycyl-L-leucyl-D-tryptophyl] dlna-trium, CAS 157380-72-8) wurde an Ratten und Hunden unter Verwendung der ¹⁴C-markierten Substanz ([¹⁴C]TAK-044) untersucht. Nach einmaliger intravenöser Verabreichung von [¹⁴C]TAK-044 an Ratten und Hunde (3 mg/kg) nahm die Konzentration von TAK-044 im Plasma biphasisch ab; t_1/2α und t_1/2β betrugen 0,03 bzw. 1,10 h bei Ratten und 0,06 bzw. 0,57 h bei Hunden. Die Plasma-Clearance und das Verteilungsvolumen von TAK-044 im Steady State betrugen 1,66 1/ h/kg bzw. 2,09 1/kg bei Ratten und 2,37 1/h/kg bzw. 0,50 1/kg bei Hunden. Bei Ratten zeigte sich eine breite Verteilung von TAK-044 in den Geweben, allerdings war die ¹⁴C-Konzentration in den Geweben -mit Ausnahme von Leber, Niere und Darm – geringer als diejenige im Plasma. Die In-vitro-Proteinbindung betrug 91–92 % im Ratten-Plasma und 88–90 % im Hunde-Plasma. Bei beiden Spezies verteilte sich TAK-044 kaum in die Erythrozyten. TAK-044 wurde kaum metaboli-siert; die Radioaktivität im Plasma und in den Exkrementen stammte im wesentlichen von der unveränderten Substanz. Die Elimination der Radioaktivität aus dem Körper war bei beiden Spezies innerhalb von 48 h nahezu abgeschlossen. Die verabreichte Radioaktivität wurde überwiegend in den Fäzes über den hepatobi-lären Weg ausgeschieden. Die Ausscheidung von TAK-044 in der Galle verlängerte sich in Abhängigkeit von der Dosis.

Key words

CAS 157380-72-8 - Cyclo[D-a-aspartyl-3-[(4-phenylpiperazin-1-yl)car-bonyl]-L-alanyl-L-α-aspartyl-D-2-(2-thienyl) - glycyl-L-leucyl-D-tryptophyl] disodium - Endothelin antagonist - TAK-044, disposition, dog, rat