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DOI: 10.1055/s-0031-1299936
Preformulation Approaches to Improve the Oral Bioavailability of Two Novel Piperidine Renin Inhibitors in Dog
Publication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
Different experimental formulations based on aqueous and oily systems, water miscible solvents, and solid dispersions were investigated for their potential to increase the oral bioavailability (F) of two novel piperidine renin inhibitors (Ro-XI: (R)-1-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4- [3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-5-(4-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol; Ro-X2: (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-5-(4-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propane-1,2-diol) in dogs compared to their administration as acidic aqueous solution. The compounds were characterized by a low solubility at pH 7 (Ro-X1: 3 µg/ml, Ro-X2: 24 µg/ml) and a high lipophilicity (Ro-X1: LogP = 5.7, Ro-X2: LogP = 3.7). For Ro-X1 oil-based vehicles resulted in an improvement in the oral bioavailability compared to the aqueous solution (F = 6 ± 1.2 %) with the best result being achieved with a solution in Capmul (F = 14.6 ± 3.5 %). By contrast, for Ro-X2 the highest bioavailability (F = 27.1 ± 8.4 %) was achieved using an aqueous solution. Computer simulations based on the physicochemical parameters of the compounds only predicted that the fraction of compound absorbed in man should be almost quantitative for Ro-X2 and only about 28 % for Ro-X1. These results suggest that other factors such as extensive gut and/or hepatic metabolism as well as exclusion by intestinal transporters such as p-glycoprotein, rather than incomplete solubilization in the gut, are the major reasons for the limited oral bioavailability of both compounds.
Zusammenfassung
Präformulierungsansätze zur Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit zweier neuer Renin-Inhibitoren vom Piperidin-Typ beim Hund
Ziel der Studie war die Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit zweier neuer Renin-Inihibitoren vom Piperidin-Typ (Ro-X1: (R)-1-Methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4- [3- (2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-5-(4-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol; Ro-X2: (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-Methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-5-(4-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propane-1,2-diol) beim Hund. Zu diesem Zweck wurden verschiedene experimentelle Formulierungen (wäßrige und ölige Systeme, mit Wasser mischbare Kosolventien, feste Dispersionen) untersucht. Eine saure wässrige Lösung diente als Referenzformulierung. Beide Substanzen zeichneten sich sowohl durch eine geringe Löslichkeit im wässrigen Medium bei pH 7 (Ro-X1: 3 µg/ ml, Ro-X2: 24 µg/ml), als auch durch eine hohe Lipophilie (Ro-X1: LogP = 5.7, Ro-X2: LogP = 3.7) aus. Im Fall von Ro-X1 konnte die Bioverfügbarkeit durch ölige Vehikel verbessert werden. Der Wert stieg von 6 ± 1.2 % in der wäßrigen Lösung auf 14.6 ± 3.5 % mit einer Lösung in Cap-mul. Im Gegensatz dazu wurde die höchste orale Bioverfügbarkeit von Ro-X2 (F =27.1 ± 8.4 %) mit der wässrigen Lösung erreicht Computersimulationen, die rein auf den physikochemischen Eigenschaften der Substanzen beruhten, sagten für Ro-X2 eine fast quantitative Absorption im Menschen voraus. Für Ro-X1 hingegen wurde eine Absorption von nur 28 % kalkuliert. Basierend auf diesen Daten scheinen andere Faktoren, wie Metabolismus der Substanzen in Darm und/oder Leber sowie eine hohe Affinität zu Efflux-Transportern wie P-Glycoprotein, die hauptsächlichen Gründe für die niedrige Bioverfügbarkeit der Substanzen zu sein.