Arzneimittelforschung 2002; 52(8): 628-635
DOI: 10.1055/s-0031-1299942
Antibiotics · Antiviral Drugs · Chemotherapeutics · Cytostatics
Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany)

Syntheses and Stability Studies of Some Mannich Bases of Acetophenones and Evaluation of their Cytotoxicity against Jurkat Cells

Halise Inci Gul
a   Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Ege University, Izmir, Turkey
b   Ataturk University, Erzurum, Turkey
,
Mustafa Gul
c   Department of Physiology, Faculty of Medicine, Kuopio University, Kuopio, Finland
d   Department of Physiology, Faculty of Medicine, Ataturk University, Erzurum, Turkey
,
Ercin Erciyas
a   Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Ege University, Izmir, Turkey
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Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
26. Dezember 2011 (online)

Summary

Mannich bases, namely 1-aryl-3-di-methylamino-1-propanone hydrochlorides (Ia-f) as mono-Mannich bases (series I), bis(ß-aroylethyl)ethylamine hydrochlorides (IIa, IIb, IId, IIe) as bis-Man-nich bases (series II), 3-aroyl-4-aryl-1-ethyl-4-piperidinol hydrochlorides (series III), which are structural isomers of bis derivatives and some representative quaternary salts (Ig, IIIf, IIIg ), were synthesized to investigate the effect of chemical structure and ring substituents on cytotoxic activity in Jurkat cells. Stability studies of some representative compounds have also been realised. Compounds IIb, IId, IIe, and IIIe were reported for the first time. Id-g, IIa, IId, IIe, IIIf,g were 1.25-6.55 times more potent than 5-fluorouracil (CAS 51-21-8). However, the cytotoxic activity of the most potent compounds, Ig and IIIf, were one fifth of that of melphalan (CAS 148-82-3). The formation of compound IV during the stability studies of Ig, IIa, and IIIf suggested that they may be thiol alkylators. Bis-Mannich base IIa in non-substituted derivatives, piperidinol derivative IIIb in methyl substituted compounds, mono derivative Id in chloro substituted compounds were the most potent compounds when the cytotoxicity of the compound series which have the same substituents in benzene ring are compared. Replacement of the benzene with thiophene improved the cytotoxicity in both series I and II. Quaternization procedure also increased the cytotoxicity in both series I and III. Quaternary derivatives seem to be promising compounds for further studies to develop new anticancer drugs.

Zusammenfassung

Synthese und Studien zur Stabilität von Mannich-Basen von Acetophenonen sowie Evaluierung ihrer Zytotoxizität an lur-kat-Zellen

Es wurden Mannich-Basen, d. h. 1-Aryl-3-dimethylamino-1-propanonhy-drochloride (Ia-f) als Mono-Mannich-Basen (Serie I), Bis((-aroylethyl)ethylamin-hydrochloride (IIa, IIb, IId, IIe) als Bis-Mannich-Basen (Serie II), 3-Aroyl-4-aryl-1-ethyl-4-piperidinolhydrochloride (Strukturisomere von Bis-Derivaten und repräsentativen quartären Salzen) (Ig, IIIf, IIIg ), wurden synthetisiert, um die Wirkung der chemischen Struktur und der Substituenten am Ring auf ihre zytotoxische Aktivität in Jurkat-Zellen zu untersuchen. Mit einigen repräsentativen Verbindungen wurden außerdem Stabilitätsstudien durchgeführt. Die Derivate IIb, IId, und IIe werden zum ersten Mal dokumentiert. Id-g, IIa, IId, IIe und IIIf,g waren 1.25- bis 6.55mal wirksamer als 5-Fluorouracil (CAS 51-21-8). Die zytotoxische Wirkung der potentesten Derivate, Ig und IIIf, betrug jedoch nur ein fünftel der Aktivität von Melphalan (CAS 148-82-3). Die Bildung der Verbindung IV während der Stabilitätsuntersuchungen von Ig, IIa, und IIIf lassen auf Thiol-Alkylie-rung schließen. Die Bis-Mannich-Base IIa in den unsubstituierten Derivaten, das Pi-peridinol-Derivat IIIb in Methyl-substi-tuierten Verbindungen sowie das MonoDerivat Id in Chlor-substituierten Verbindungen waren die wirksamsten Substanzen, verglichen zu der zytotoxischen Wirkung der Derivate mit den gleichen Substituenten am Benzen-Ring. Der Austausch von Benzen gegen Thiophen verbesserte die zytotoxische Wirkung in beiden Serien (I und II). Die quaternäre Struktur verbesserte die zytotoxische Wirkung ebenfalls in beiden Serien (I und II). Quaternäre Derivate scheinen vielversprechende Substanzen für weitere Untersuchungen zu sein, um neue Zytostatika zu entwickeln.