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DOI: 10.1055/s-0031-1299985
1-Ethyl and 1-Propylazacycloalkan-2-one Ester Prodrugs of Ketoprofen
Synthesis, chemical stability, enzymatic hydrolysis, anti-inflammatory activity, and gastrointestinal toxicityPublication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
Six ketoprofen (CAS 22071-15-4) alkylaza-cycloalkan-2-one ester derivatives (I-VI) were synthesized and evaluated for their anti-inflammatory, analgesic, and ulcerogenic activities after oral administration. Furthermore these derivatives were assayed to determine in vitro their stability in pH 7.4 phosphate buffer and in simulated gastric fluid (pH 2.0 buffer) and their susceptibility to enzymatic cleavage in rat plasma. All the prodrugs showed a good stability both in pH 7.4 phosphate buffer and in pH 2.0 buffer, and they were readily hydrolyzed by rat plasma. Esters I-VI showed an anti-inflammatory activity, determined as the percent of inhibition of carrageenan-induced edema, similar to that of ketoprofen, although at higher doses. They were significantly less irritating to the gastric mucosa than the parent drug. In the mouse acetic acid induced writhing assay, the prodrugs exhibited, following acute administration, a good analgesic activity.
Zusammenfassung
1-Ethyl- und 1-Propylazacycloalkan-2-on-Ester-Prodrugs von Ketoprofen / Synthese, chemische Stabilität, enzymatische Hydrolyse, antiphlogistische Aktivität und gastrointestinale Toxizität
Sechs Alkylazacycloalkan-2-on-Ester-Derivate (I-VI) von Ketoprofen (CAS 22071-15-4) wurden synthetisiert und auf ihre antiphlogistische, analgetische und ulzerogene Aktivität nach oraler Verabreichung untersucht. Außerdem wurde bei diesen Derivaten die In-vitro-Stabili-tät in einem Phosphat-Puffer mit pH 7,4 und in simulierter Magenflüssigkeit (Puffer mit pH 2,0) sowie die Empfindlichkeit im Hinblick auf die enzymatische Aufspaltung in Ratten-Plasma geprüft. Alle Prodrugs zeigten sowohl beim Puffer mit pH 7,4 als auch beim Puffer mit pH 2,0 eine gute Stabilität und wurden von Ratten-Plasma leicht hydrolysiert. Die Ester I-VI zeigten eine ähnliche antiphlogistische Aktivität - bestimmt anhand der prozentualen Hemmung von Carrageenan-induzierten Ödemen - wie Ketoprofen, allerdings bei höherer Dosierung, und reizten die Magenschleimhaut in signifikant geringerem Umfang als die Muttersubstanz. Im Writhing-Test (Krümm-Test) mit Essigsäure bei Mäusen zeigten die Prodrugs nach akuter Verabreichung eine gute analgetische Wirkung