Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/s-0031-1299988
Synthesis, Antibacterial Activity, and Toxicity of 7-(Isoindolin-5-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids
Discovery of the novel Des-F(6)-quinolone antibacterial agent garenoxacin (T-3811 or BMS-284756)Publication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
The palladium-catalyzed cross-coupling reaction of 5-(tributylstannyl)isoindoline and its 1-and 3-methyl derivatives with 6-fluoro or 6-unsubstituted 7-bromo-1-cyclopropyl-8-methoxy (or difluorometh-oxy)-4-oxoquinoline-3-carboxylate afforded the corresponding 1 -cyclopropyl-7-(5-isoindolinyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids: 6-fluoro, la-7a and 6-nonfluoro, lb-7b. The in vitro antibacterial spectra of the newly synthesized quinolones were mostly characterized by excellent Gram-positive activity against Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae including quinolone-resist-ant strains, and also by significant Gram-negative activity comparable to 7-(1-piperazinyl) fluoroquinolones. Comparative examinations of the in vitro antibacterial profiles and the in vivo toxicity in terms of intravenous lethality, micronuclei-inducing potential and convulsive activity provided 6-nonfluorin-ated 1 -cyclopropyl-8-(difluoromethoxy) -7-(1-methylisoindolin-5-yl)-4-oxoquinol-ine-3-carboxylic acid [(±)-5b] as the candidate for evaluation of the stereoisomers.
The enantiomers (R) -5b and (S) -5b were synthesized via the Suzuki coupling reaction of (R)- and (S)-1-methyl derivatives of 2-(triphenylmethyl)isoindolin-5-boronic acid with the corresponding 7-bromo-8-(difluoromethoxy)-4-oxoquinoli-ne-3-carboxylate. The (R)-5b stereoisomer proved to be 2- to 4-fold more active than the (S)-5b stereoisomer against the organisms tested, with the exception of an equal potency observed with S. pneumoniae IID553 and Haemophilus influenzae ATCC49247. A noticeable in vitro antibacterial profile of (R) -5b was that it is 16- and 64-fold more active than levoflox-acin (CAS 100986-85-4) and ciprofloxacin (CAS 86393-32-0), respectively, against Mycoplasma pneumoniae IID813 (MIC of 0.0313 µ g/ml), and 4-fold more active than ciprofloxacin and levofloxacin against Mycobacterium tuberculosis M-4 (MIC of 0.0313 µ g/ml). Additional studies indicate that (R)-5b (T-3811, CAS 194804-75-6) exhibits excellent antibacterial activity against a wide range of organisms including anaerobes and common respiratory pathogens, while demonstrating a high selectivity against the mammalian homolog topoisomerases. The methane-sulfonate of (R)-5b (T-3811ME, CAS 223652-90-2) is now undergoing clinical testings.
Zusammenfassung
Synthese, antibakterielle Aktivität und Toxizität von 7-(Isoindolin-5-yl)-4-oxochi-nolin-3-carbonsäure-Derivaten / Entdek-kung des neuartigen Des-F(6)-Chinolon-Antibiotikums Garenoxacin (T-3811 bzw. BMS-284756)
Die Palladium-katalysierte Kopplungsreaktion von 5-(Tributylstannyl)isoindo-lin und ihre 1- bzw. 3- Methyl-Derivate mit 6-Fluor oder 6-unsubstituiertem 7-Brom-1-cyclopropyl-8-methoxy (oder di-fluormethoxy)-4-chinoloncarbonsäuren ergab die entsprechenden 1-Cyclopropyl-7-(5-isoindolinyl)-4-oxochinolin-3-car-bonsäuren: 6-Fluor, la-7a und 6-Defluor, lb-7b. Das antibakterielle Wirkungsspektrum in vitro des kürzlich synthetisierten Chinolons war hauptsächlich durch eine hervorragende Gram-positive Aktivität gegen Staphylococcus aureus und Streptococcus pneumoniae, einschließlich der Chinolon-resistenten Stämme, sowie eine signifikante, mit 7-(1-Piperazinyl)fluor-chinolonen vergleichbare Gram-negative Aktivität charakterisiert. Vergleichende Untersuchungen der antibakteriellen Profile in vitro sowie der toxikologischen Eigenschaften in vivo in bezug auf intravenöse Toxität, Mikronukleus-induzierte Potentiale und spastische Aktivität deuteten auf 6-Defluor 1-Cyclopropyl-8-(di-fluormethoxy)-7-(1-methylisoindolin-5-yl) -4-oxochinolin-3-carbonsäure [(+) -5b] als Kandidat zur Bewertung der Stereoisomere hin.
Die optischen Isomere (R)-5b und (S)-5b wurden über die Suzuki-Kopplungsreaktion zwischen (R)- oder (S)-1-Methyl-Derivaten aus 2-(Triphenylmethyl)isoin-dolin-5-borsäure und dem entsprechenden 7-Brom-8- (difluormethoxy) chinolon-3-carboxylat hergestellt. Das (R)-5b-Enantiomer zeigte eine 2- bis 4-fach höhere Aktivität als (S)-5b gegenüber den getesteten Bakterien, mit Ausnahme einer gleichartigen Aktivität gegen S. pneumoniae IID553 und Haemophilus influenzae ATCC49247. Eine auffällige antibakterielle Aktivität in vitro von (R)-5b be-stand darin, daß es 16- bzw. 64-fach höhere Aktivität als Levofloxacin (CAS 100986-85-4) und Ciprofloxacin (CAS 86393-32-0) gegen Mycoplasma pneumoniae IID813 (MIC 0.0313 µg/ml), sowie eine 4-fach höhere Aktivität als Ciprofloxacin und Levofloxacin gegen Mycobacterium tuberculosis M-4 (MIC 0.0313 µg/ ml) aufwies. Weitere Studien zeigten, daß (R)-5b (T-3811, CAS 194804-75-6) eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegen zahlreiche Mikroorganismen wie anaerobe Organismen und den üblichen respiratorischen Erregern sowie eine hohe Selektivität gegen homologe Topoi-somerase von Säugetieren besitzt. Das Methansulfonat von (R)-5b (T-3811ME, CAS 223652-90-2) ist derzeit Gegenstand klinischer Studien.