Tissue Distribution of Tolterodine, a Muscarinic Receptor Antagonist, and Transfer into Fetus and Milk in Mice

Summary

Tolterodine ((R)-N,N-diisopropyl- 3- (2- hydroxy- 5 -methylphenyl)-3- phenylpropanamine, CAS 124937-51-5) is an anti -muscarinic agent developed specifically for the treatment of the overactive bladder. In this study, the extent and profile of tissue distribution of ¹⁴C- tolterodine, after single and repeat oral dosing, was investigated in the mouse. Overall, distribution of radioactivity in tissues was rapid, and there were no gender -specific differences. The concentration of radio activity in most tissues was similar to, or exceeded, that in blood. Highest concentrations were measured in gall bladder, urinary bladder, liver, kidneys and lungs, while the lowest concentration (10- times lower than in plasma) was seen in the brain. The distribution pattern after repeat oral dosing was similar to that after a single dose, although the decline in tissue concentrations was slower. Studies in pregnant mice showed that the distribution of radioactivity differed between dams and fetuses. Radioactivity was low and showed homogeneous distribution in the fetus, while a heterogeneous pat tern was seen in the dam. Highest concentrations were seen in the fetal liver, brain and spinal cord. Some accumulation was observed in the choroidplexus. Placental concentrations of radioactivity were generally higher than those in the fetus, with some accumulation in the yolk sac. Studies in suckling mouse pups showed low levels of exposure to drug -related radioactivity (around 0.2 % of the dose); the milk:plasma concentration ratio was 0.0-0.7. In conclusion, tolterodine and its metabolites are rapidly distributed into tissues following oral administration of radiolabeled drug in the mouse, with many tissues (including the fetus) reaching similar concentrations to that observed in blood. In other tissues, especially the eliminating organs, radio -activity levels were much higher than in blood. Penetration of the central nervous system was low, suggesting that the risk of deleterious effects on cognitive function may be lower with tolterodine than with more lipophilic antimuscarinic drugs.

Zusammenfassung

Gewebeverteilung des Muskarinrezeptor -Antagonisten Tolterodin und Übergang des Wirkstoffs in Fetus und Muttermilch bei Mäusen

Tolterodin ((R) -N,N- Diisopropyl -3- (2- hydroxy-5 – methylphenyl)-3- phenylpropanamin, CAS 124937-51-5) ist ein anti- muskarinischer Wirkstoff, der speziellfür die Behandlung der Blasenhyperaktivität (motorischer Urge) entwickelt wurde. In der vorliegenden Studie wurde an Mäusen das Ausmaß und Profil der Gewebe Verteilung von ¹⁴C- Tolterodin nach einfacher und wiederholter oraler Gabe unter- sucht. Insgesamt war eine rasche Verteilung der Radioaktivität in den Geweben zu beobachten. Dabei gab es keine geschlechtsspezifischen Unterschiede. In den meisten Geweben war die Radioaktivität mit der Blutkonzentration vergleich -bar oder übertraf diese. Die höchsten Konzentrationen wurden in der Gallen- blase, der Harnblase, der Leber, den Nieren und den Lungen gemessen, während im Gehirn die niedrigsten Konzentrationen anzutreffen waren. Das Verteilungsmuster entsprach nach wiederholter oraler Gabe zwar weitgehend der Verteilung nach einfacher Gabe, doch der Abbau der Gewebekonzentrationen erfolgte langsamer. In Studien an trächtigen Mäusen wurden Unterschiede in der Verteilung der Radioaktivität beim Muttertier bzw. beim Feten festgestellt. Beim Feten wurde eine niedrige Radioaktivität mit homogener Verteilung beobachtet, während beim Muttertier ein heterogenes Verteilungsmuster zu verzeichnen war. Die höchsten Konzentrationen wurden in der Leber sowie im Hirn und Rückenmark der Feten gemessen. Eine gewisse Anreicherung war im Plexus choroideus zu beobachten, während im Hirn der Muttertiere bei allen untersuchten Dosen fast gar keine Radioaktivität nachzuweisen war. Die Plazentakonzentration der Radioaktivität war allgemein höher als beim Fetus, wobei eine gewisse Anreicherung im Dottersack zu verzeichnen war. Bei Studien an Mäusesäuglingen war nureine vergleichsweise geringe mit dem Arzneistoff im Zusammenhang stehende radioaktive Exposition zu messen (etwa 0,2 % der Dosis); ; das Verhältnis der Milchkonzentration zur Plasmakonzentration betrug 0,0-0,7. Abschließend lässt sich feststellen, dass Tolterodin und seine Metaboliten bei der Maus nach ora1er Gabe der radioaktiv markierten Substanz eine rasche Gewebeverteilung auf- weist, wobei die Konzentration der Radioaktivität in vielen Geweben (einschließlich des Feten) der Blutkonzentration ent- spricht. In anderen Geweben, insbesondere in den Ausscheidungsorganen, wurden viel höhere Konzentrationen als im Blut gemessen. Im zentralen Nervensystem war nur eine geringfügige Penetration festzustellen. Dies deutet darauf hin, daTolterodin möglicherweise weniger nachteilige Effekte auf das kognitive Leistungsvermögen hat als andere antimuskarinische Substanzen mit stärke ausge prägten lipophilen Eigenschaften.

Key words

CAS 124937-51-5 - Muscarinic receptor antagonist - Tolterodine, mouse, placental transfer, tissue distribution