Pharmacokinetics of Tolterodine, a Muscarinic Receptor Antagonist, in Mouse, Rat and Dog

Summary

Tolterodine ((R)-N,N-diisopropyl- 3- (2- hydroxyl- 5- methylphenyl)- 3- henylpropanamine, CAS 124937-51-5) is an antimuscarinic agent developed specifically for the treatment of the overactive bladder. In this study, the pharmacokinetics of tolterodine were investigated in the mouse, rat and dog, following which allometric scaling was performed to prediet oral pharmacokinetics in man. The intestinal absorption of tolterodine after oral dosing was almost complete in all three species, with peak serum concentrations observed within 1 hour post dose. Bioavailability varied between 2–20 % in rodents and 58–63 % in the dog. A high volume of distribution in all three species was consistent with extravascular distribution. Tolterodine was extensively metabolised in all the animal models, but the profile of metabolism differed in the rat compared to the mouse and dog, the latter having similar metabolism routes as man. Limitation of metabolism capacity caused a no-linear increase of tolterodine concentrations with dose (repeat-dose study in the mouse), and changed the relative metabolite concentration pattern. The results suggest that the hydroxylation of tolterodine is a high affinity, low capacity pathway, while N-de-alkylation follows a low affinity, high capacity pathway. The elimination of tolterodine from serum was rapid, with a half-life of less than 2 h in all species. A very high clearance in the mouse and rat (10–15 1/h kg). and in the dog (1.4 1/h. kg), indicated additional non-metabolic clearance mechanisms for tolterodine (shown to be attributed to biliary excretion). Urinary excretion of compound related radioactive substance was around 15 %, 45 % and 50 %, respectively, in the rat, mouse and dog. Allometric scaling allowed a good prediction of clearance and volume of distribution to be extrapolated for comparison with tolterodine pharmacokinetics in man. In conclusion, the pharmacokinetics of tolterodine are similar in the mouse and dog, and correlate with that in man. Although the rat has a different metabolic profile, clearance fits into the allometric relationship between species, enabling prediction of total clearance of tolterodine in man from preclinical data.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik des Muskarinrezeptor- Antagonisten Tolterodin bei Maus, Ratte und Hund / Interspezies Beziehung im Vergleich zur humanen Pharmakokinetik

Tolterodin ((R) N,N Diisopropyl 3- (2- hydroxy- 5 -methylphenyl)- 3- phenylpropanamin, CAS 124937-51-5) istein antimuskarinischer Wirkstoff, der speziell für die Behandlung der Blasenhyperaktivität (motorischer Urge) entwik-keltwurde. In der vorliegenden Studie wurde die Pharmakokinetik von Toltero-din bei der Maus, der Ratte und beim Hund untersucht. Anschließend wurde mittels allometrischer Interspezies skalierung ein Modell zur Vorhersage der Pharmakokinetik beim Menschen entwikkelt. Nach oraler Gabe wurde Tolterodin bei allen drei Spezies fast vollständig über die Darmschleimhaut absorbiert; maximale Serumkonzentrationen wurden innerhalb von 1 h nach der Verabrei chung erzielt. Die Bioverfügbarkeit variierte bei der Maus und der Ratte im Bereich von 2–20 % und beim Hund im Bereich von 58–63 %. Bei allen drei Spezies war ein hohes Verteilungsvolumen zu verzeichnen, das mit der extravaskulären Verteilung des Wirkstoffs überein stimmte. Tolterodin wurde in allen Tier modelten ausgiebig metabolisiert, doch das Stoffwechselprofil der Ratte unter schied sich von dem der Maus und des Hundes. Die Stoffwechselpfade der bei den letztgenannte Spezies sind denen des Menschen ähnlich. Die Ausschöpfung der

Stoffwechselkapazität führte bei höheren Dosen zu einem nicht linearen Anstieg der TolterodinKonzentration (Wiederho lungsdosis- Studie bei der Maus) und zu einer Veränderung des relativen Metabolitkonzentrationsprofils. Die Resultate sind ein Anhaltspunkt dafür, daß die Hydroxylierung von Tolterodin einem Pfad mit hoher Affinität und niedriger Kapazität folgt, während umgekehrt die N -Deal -kylierung einem Pfad mit niedriger Affinität und hoher Kapazität folgt. Tolterodin wurde bei allen Spezies mit einer Halb- wertszeit von weniger als 2 h rasch aus dem Serum eliminiert. Die sehr hohe Clearance bei der Maus und der Ratte (10–15 1/h. kg) und beim Hund (1,4 l/h. kg) legte die Vermutung nahe, daß es zusätzliche, nicht metabolische Clearance Mechanismen für Tolterodin gibt (nachge wiesen wurde eine Ausscheidung mit der Galle). Die Ausscheidung des radioaktiv markierten Wirkstoffs mit dem Harn be -trug bei Ratte, Maus und Hund 15 %, 45 % bzw. 50 %. Mittels allometrischer Skalierung konnten die gewonnen Daten auf den Menschen extrapoliert werden, so daß sich eine gute Vorhersage für die Clearance und das Verteilungsvolumen beim Menschen machen ließ. Abschließend lässt sich feststellen, daß die Pharmakokinetik von Tolterodin bei Maus und Hund ähnlich ist und mit der Pharmakokinetik beim Menschen korreliert. Obwohl die Ratte ein unterschiedliches Stoffwechselprofil aufweist, paßt die Clearance in die allometrische Beziehung zwischen den Spezies und ermöglicht die Vorhersage der Gesamtclearance von Tolterodin beim Menschen auf Basis der präklinischen Daten

Key words

CAS 124937-51-5 - Tolterodine, disposition, dog, mouse, pharmacokinetics, rat - Muscarinic receptor antagonist