Cholesterol-lowering Effect of NK-104, a 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A Reductase Inhibitor, in Guinea Pig Model of Hyperlipidemia

Summary

Although benefits of statins have been demonstrated even in normolipidemic patients at high risk, the main target of statin therapy is the hypercholesterol-emic patient. The aim of this study was to examine the hypocholesterolemic effect of NK-104 ((+)-monocalcium bis{(3R,5S,6S)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate}, CAS 147526-32-7), a potent 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor, and its mechanism of action in hy-percholesterolemic animals.

In guinea pigs fed a diet containing 15 % (w/w) fat rich in laurate for 6 weeks, the liver cholesterol content was markedly increased and plasma total cholesterol (TC), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and LDL-apoB were elevated 4.8, 5.2 and 1.7 times, respectively, compared with normal diet fed animals. These changes were maintained by reduced LDL clearance in the presence of markedly cholesterol-enriched LDL in the plasma. In this model, the LDL-C reduction rates by 0.1, 0.3 and 1 mg/kg of NK-104 orally administered for 2 weeks (from week 4 to week 6), were 11, 27 and 32 %, respectively, from controls, being similar in normal guinea pigs previously examined. Those for 3 and 10 mg/ kg of atorvastatin (CAS 134523-00-5) were 25 and 39 %, respectively. Thus about 10 times higher doses of atorvasta-tin were required than of NK-104 to cause a similar cholesterol-lowering effect. This reduction of plasma cholesterol was accompanied by an improvement of LDL clearance (24 and 47 % increase in fractional catabolic rate by 1 mg/kg of NK-104 and 10 mg/kg of atorvastatin, respectively) and LDL composition. In conclusion, in guinea pig hypercholesterol-emia caused by high-laurate diet, NK-104 and atorvastatin lowered plasma cholesterol levels with an improvement of LDL composition and with an increase in LDL clearance, presumably through reduction of the liver cholesterol content, although hepatic cholesterol synthesis might have been markedly suppressed in this model.

Zusammenfassung

Cholesterin-reduzierende Wirkung von NK-104, einem 3-Hydroxy-3-Methylglut-aryl-Coenzym A-Reduktase-Inhibitor in einem Meerschweinchen-Hyperlipämie-modell

Obwohl die Vorteile von Statinen selbst bei normolipämischen, aber stark gefährdeten Patienten nachgewiesen wurden, sind Patienten mit Hypercholesterin-ämie immer noch das Hauptziel der Behandlung mit Statin. Das Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung der hypocholesterinämischen Wirkungen von NK-104 ((+)-Monocalcium-bis{(3R,5S,6S)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat}, CAS 147526-32-7), einem wirksamen Hemmer der 3-Hydroxy-3-Methylglut-aryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase und dessen Wirkungsmechanismen bei hypercholesterinämischen Tieren. Bei Meerschweinchen, die für 6 Wochen mit einem 15 % (w/w) Laurat enthaltenden Futter gefüttert wurden, waren der Chole-steringehalt der Leber im Vergleich zu normal gefütterten Meerschweinchen deutlich erhöht; Gesamtplasmacholeste-rin(total cholesterol = TC), LDL-Choleste-rin (LDL-C) und LDL-ApoB waren 4,8-, 5,2- bzw. 1,7-fach erhöht. Diese Veränderungen wurden durch eine verminderte LDL-Clearance in Gegenwart von LDL im Plasma mit stark angereichertem Chole-steringehalt aufrecht erhalten. In diesem Modell betrug die Absenkung von LDL-C bei einer oral über zwei Wochen verabreichten NK-104-Dosis von 0,1, 0,3 oder 1 mg/kg 11, 27 bzw. 32 % der Kontrollen. Die zuvor untersuchten normalen Meerschweinchen zeigten vergleichbare Werte. Nach Gabe von 3 bzw. 10 mg/kg Atorvastatin (CAS 134523-00-5) betrug die Absenkung 25 bzw. 39 %. Somit sindetwa 10mal höhere Dosen von Atorvasta-tin erforderlich, um eine ähnliche Chole-sterinreduktion zu erzielen wie mit NK-104. Die Absenkung der Konzentration von Plasmacholesterin ging mit einer Verbesserung der LDL-Clearance einher (24-und 47%ige Zunahme der fraktionellen Katabolismusrate durch 1 mg/kg NK-104 bzw. 10 mg/kg Atorvastatin). Schlußfolge-rung: Sowohl NK-104 als auch Atorvasta-tin senken bei Meerschweinchen mit durch Futter mit hoher Lauratkonzentration hervorgerufener Hypercholesterin-ämie die Cholesterin-Plasmakonzentra-tion, verbessern die Zusammensetzung von LDL und erhöhen die LDL-Cle-arance. Diese Wirkungen beruhen vermutlich auf einem reduzierten Choleste-ringehalt der Leber, obwohl in diesem Modell die hepatische Cholesterinsyn-these möglicherweise deutlich gehemmt

Key words

CAS 147526-32-7 - HMG-CoA reductase inhibitor - Hypercholesterolemia - (+)-Monocalcium bis{(3R,5S,6S)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) - -3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate} - NK-104, guinea pig, hypolipidemic effect