Summary
The pharmacokinetics of 1-isoquinoline-acetamide, 3,4- dihydro- 6,7- dimethoxy-α- phenyl- N,N- bis [2- (2,3,4- trimethoxy-phenyl) ethyl]-, monomethanesulfonate (pinokalant, salt form of the active entity LOE 908 BS, CAS 143482-63-7), a nonselective cation channel blocker, was studied in rats. Drug plasma levels declined rapidly in a polyphasic manner after intravenous bolus administration of 8.8 mg/kg LOE 908 BS. The disposition of LOE 908 BS was governed by a rapid elimination (clearance Cl = 47.7 ml/min/ kg) and an extensive distribution into tissues (volume of distribution Vss = 7.21 l/ kg). A dose-proportional increase of AUC and steady state concentration up to doses of 194 mg/kg (6 h infusion) was observed suggesting linear pharmacokinetics. The protein binding was very high with 99.4 % to 99.7 % bound to plasma proteins in the concentration range 0.26 to 2.6 μg/ml. The LOE 908 BS concentration-time profile in brain tissue after intravenous infusion (4.4 mg/kg/h over 4 h) paralleled those measured in plasma indicating a rapid but also low penetration of the blood-brain-barrier. The concentration-time profile of drug-related radioactivity after intravenous (bolus) administration of [14C]LOE 908 BS dropped also rapidly to approximately 16 % within the first hour compared to the initial 2-min value. The drug exhibited a high biliary excretion (84 % during 5 h) and, accordingly, faecal excretion was the main route of excretion (> 90 %). The mass balance was complete after 96 h indicating no persistence of radioactivity in the animals. The relevance of these findings with respect to results obtained with LOE 908 BS in animal models for stroke and traumatic brain injury is discussed.
Zusammenfassung
Untersuchungen zur Pharmakokinetik des neuen nichtselektiven Kationenkanal-blockers Pinokalant bei der Ratte
Die Pharmakokinetik des nichtselektiven Kationenkanalblockers 1-Isoquinoline-acetamide, 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-α-phenyl-N,N-bis[2-(2,3,4-trimethoxyphenyl) ethyl] -,monomethanesulfonate (Pinokalant, Salzform des Wirkprinzips LOE 908 BS, CAS 143482-63-7) wurde in der Ratte untersucht. Nach intravenöser Applikation von 8.8 mg/kg LOE 908 BS fielen die Plasmaspiegel schnell ab. Die Disposition von LOE 908 BS wurde bestimmt durch eine schnelle Elimination (clearance Cl = 47.7 ml/min/kg) und durch eine hohe Verteilung in Gewebe (Verteilungsvolumen Vss = 7.21/kg). Ein dosisabhängiger Anstieg von AUC und steady-state Plasmaspiegeln bis zu Dosierungen von 194 mg/kg (6 h-Infusion) wurde beobachtet und damit deutet sich eine lineare Kinetik an. Die Proteinbindung war sehr hoch mit 99.4 % bis 99.7 % im Konzentrationsbereich von 0.26 bis 2.6 μg/ml. Das Konzentrations-Zeit Profil von LOE 908 BS im Gehirngewebe nach intravenöser Infusion (4.4 mg/kg/h über 4 h) lief parallel zum Plasmaprofil und zeigt eine schnelle aber auch niedrige Penetration der Blut-Hirn-Schranke. Die Konzentrations-Zeit Profile der Radioaktivität nach intravenöser (Bolus) Applikation von [14C]LOE 908 BS fielen ebenfalls rasch ab auf ca. 16 % innerhalb der ersten Stunde im Vergleich zum 2-min. Anfangswert. LOE 908 BS zeigt eine hohe biliäre Ausscheidung (84 % über 5 h) und dementsprechend war auch die fäkale Ausscheidung dominierend (> 90 %). Die Ausscheidungsbilanz war nach 96 h komplett, d. h. Radioaktivität verbleibt nicht in den Tieren. Die Bedeutung dieser Befunde hinsichtlich der in den Tiermodellen für Schlaganfall und Trauma gewonnenen Ergebnisse wird diskutiert.
Key words
CAS 143482-63-7 - Cation channel blocker - LOE 908 - Pinokalant, pharmacokinetics, rat - Quinoline - Traumatic brain injury
