Molecular Factors Affecting the Complex Formation between Deferiprone (L1) and Cu(II)

Summary

Deferiprone (1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one, L1, CAS 30652-11-0) is a new chelating drug used worldwide for the treatment of iron overloading conditions. Spectrophotometric and potentiometric measurements were carried out to investigate the interaction of L1 with Cu(II) ions under different conditions. The complexation of Cu(II) ions with L1 in aqueous solution leads predominantly to the formation of the Cu(L1)₂ species at a pH range of 4–9. The experimental results indicate that L1 has high affinity for Cu(II) with stability constants logβ₁₁ = 10.3 ± 0.9 and logβ₁₂ = 19.2 ± 0.6. The effect of Cu(II) ions on the affinity of L1 for Fe(III) ions by competition reactions in vitro indicate displacement of Fe(III) in a concentration dependent manner by Cu(II). Similarly, the presence of different buffers at various pH values resulted in the formation of different stoichiometry L1 complexes with Cu(II) and of mixed complexes with buffer anions. The strong interaction of L1 with Cu(II) may have implications on the therapeutic and toxicological properties of this chelating drug. In particular, L1 may be used in the treatment of copper overloading conditions, such as Wilson’s disease or other conditions where copper toxicity is implicated.

Zusammenfassung

Einfluß molekularer Faktoren auf die Komplexierung von Deferipron (L1) mit Cu(II) / Mögliche Relevanz für die Wirksamkeit und Toxizität

Deferipron (1,2 -Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-on, L1, CAS 30652-11-0) ist ein neues Medikament, das weltweit in der Behandlung von Eisenüberladung angewendet wird. Mittels spektrophotometrischer und potentiometrischer Messungen wurde die Wechselwirkung von L1 mit Cu(II)-Ionen untersucht. Die Komplexie-rung von Cu(II)- Ionen mit L1 in wäßrigen Lösungen im pH-Bereich 4–9 führt hauptsächlich zur Bildung der Cu(L1)²-Spezies. Die experimentellen Ergebnisse und die ermittelten Stabilitätskonstanten der gebildeten Komplexe mit Werten von logβ¹¹ = 10,3 ± 0,9 und logβ¹² = 19,2 ± 0,6 weisen auf eine hohe Affinität von L1 zu Cu(II) hin. In-vitro-Untersuchungen zur Beinträchtigung der Affinität von L1 zum Fe(III) durch Cu(II) mittels Konkurrenz-reaktionen zeigen, daß die Stabilität der Fe(III)-L1 Komplexe stark von der Konzentration der Cu(II)-Ionen in Lösung abhängt. Auch die Anwesenheit von Pufferlösungen mit unterschiedlichen pH-Werten führt zur Bildung von Cu(II)-L1-Komplexen mit verschiedener Stoichiometrie und zur Bildung von ternären Mischkomplexen. Die starke Wechselwirkung von Cu(II) könnte einerseits die therapeutischen und toxikologischen Eigenschaften von L1 beeinträchtigen, andererseits könnte L1 für die Behandung von Kupferüberladung (z. B. Wilson-Krankheit) und anderen Fällen, bei denen die Toxizität von Kupfer eine Rolle spielt, eingesetzt werden.

Key words

CAS 30652-11-0 - Copper, competition - Deferiprone, metal complexes, stability constants - Iron - L1