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DOI: 10.1055/s-0031-1300165
Pharmacokinetics and Tissue Distribution of Rifametane, a New 3-Azinomethyl-rifamycin Derivative, in Several Animal Species
Publication History
Publication Date:
28 December 2011 (online)
Summary
Single and repeated dose experiments in mice, rats, dogs and monkeys are reported in this study to assess the pharmacokinetics and tissue districution of rifametane, a new semi-synthetic rifamycin with the chemical formula 3-[(1-diethylaminoethylidene)azinomethyl]rifamy-cin SV (CAS 94168-98-6, SPA-S-565). All the kinetic tests were carried out in comparison with known rifamycin derivatives, as rifampicin (CAS 13292-46-1) or rifamycin SV (CAS 6998-60-3).
Mice received single i.v. and oral administration of 10 mg/kg of rifametane or of rifampicin and serum samples were obtained up to 96 h after dosing. The two antibiotics showed similar peak of serum concentrations, but rifametane showed a longer half-life and higher AUC values. In an additional experiment, the tissue/serum ratio after the 10 mg/kg oral dose was lower than unity for lungs and kidneys, while the liver/serum ratio exceeded the unity at all sampling times. After 4 weeks of once weekly administration measurable serum and tissue concentrations were observed, and after twice weekly administration for the same time period some blood and tissue accumulation was seen.
Rats were treated with a single intravenous injection of 20 mg/kg of rifametane or rifampicin and with single oral or i.m. administration of 60 mg/kg of rifametane or reference standards (rifampicin and rifamycin SV resp.), in two separate trials. The serum half-life of the test antibiotic after i.v. dose was 6 times longer than that of rifampicin and the serum concentrations of rifametane after oral and i.m. doses were higher and longer-lasting than those of the reference compounds. Repeated daily administrations of rifametane at three dose levels (3, 10, 30 mg/kg p.o.) for 4 weeks induced very high serum and liver concentrations.
Dogs received a single oral dose of 1.25 mg/kg of rifametane or 2.5 mg/kg of rifampicin. The serum half-life of rifametane resulted 3 times longer than that of rifampicin. Remarkable serum and tissue concentrations were observed after 3-4 weeks of daily oral administration of rifametane at 3, 10, 30 mg/kg dose.
Monkeys were given single oral or i.m. administration of 30 mg/kg of rifametane or reference standards (oral rifampicin and i.m. rifamycin SV). The serum concentrations after rifametane were higher and more sustained than those of reference compounds and the half-lives of the test antibiotic were about 2.5 (p.o.) to 6 times (i.m.) longer.
The urine excretion of rifametane after a single intravenous dose in rats and a single oral dose in dogs was very low, while rifampicin had a little higher urine concentrations.
Zusammenfassung
Pharmakokinetik und Gewebeverteilung des neuen 3-Azinomethyl-Rifamycin-Derivats Rifametan bei verschiedenen Tierspezies
In der vorliegenden Studie wird über Experimente mit Mäusen, Ratten, Hunden und Affen berichtet, in denen die Pharmakokinetik und Gewebeverteilung von Rifametan, einem neuen halbsynthetischen Rifamycin mit der chemischen Formel 3-[(1-Diethylaminoethyliden)azino-methyl]rifamycin SV (CAS 94168-98-6, SPA-S-565), nach einmaliger und wiederholter Verabreichung untersucht wurde. In allen Kinetiktests wurden bekannte Rifamycin-Derivate wie Rifampicin (CAS 13292-46-1) oder Rifamycin SV (CAS 6998-60-3) zum Vergleich herangezogen.
Mäuse erhielten eine einmalige intravenöse und orale Dosis von 10 mg/kg Rifametan bzw. Rifampicin, und bis 96 h nach Verabreichung wurden Serumproben entnommen. Die beiden Antibiotika zeigten vergleichbare Serum-Höchstkonzentrationen, bei Rifametan wurden jedoch eine längere Halbwertzeit und höhere AUC-Werte ermittelt. In einem zusätzlichen Experiment war nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg das Gewebe/Serum-Verhältnis in Lunge und Nieren kleiner als eins, während das Leber/Serum-Verhältnis bei jeder Probenahme im Untersuchungszeitraum größer als eins war. Nachdem 4 Wochen lang einmal wöchentlich eine Dosis verabreicht worden war, wurden meßbare Serum- und Gewebekonzentrationen festgestellt; nachdem über den gleichen Zeitraum zweimal wöchentlich behandelt worden war, war eine gewisse Akkumulation im Blut und in den Geweben zu beobachten.
Ratten wurden in zwei verschiedenen Experimenten mit einer einmaligen intravenösen Injektion von 20 mg/kg Rifametan bzw. Rifampicin sowie mit einmaliger oraler oder i.m. Verabreichung von 60 mg/kg Rifametan bzw. einer der Referenzsubstanzen (Rifampicin oder Rifamy-cin SV) behandelt. Die Serum-Halbwertzeit des Test-Antibiotikums nach i.v. Gabe war sechsmal so lang wie diejenige von Rifampicin, und die Serumkonzentration von Rifametan nach oraler und i.m. Verabreichung war höher und hielt länger an als diejenige der Referenzsubstanzen. Die tägliche Verabreichung von Rifametan in drei verschiedenen Dosierungen (3, 10, 30 mg/kg p.o.) 4 Wochen lang induzierte sehr hohe Serum- und Leberkonzentrationen.
Hunde erhielten eine einmalige orale Dosis von 1,25 mg/kg Rifametan bzw. 2,5 mg/kg Rifampicin. Die Serum-Halbwertzeit von Rifametan war dreimal so lang wie diejenige von Rifampicin. Nachdem 3-4 Wochen lang täglich Rifametan in einer Dosierung von 3, 10 und 30 mg/ kg oral verabreicht worden war, wurden signifikante Serum- und Gewebekonzentrationen beobachtet.
Affen wurde eine einmalige orale oder i.m. Dosis von 30 mg/kg Rifametan bzw. einer Referenzsubstanz (Rifampicin oral oder Rifamycin SV i.m.) verabreicht. Nach Behandlung mit Rifametan war die Serumkonzentration höher und länger anhaltend als nach Behandlung mit den Referenzsubstanzen, und die Halbwertzeit des Test-Antibiotikums war etwa 2,5mal (p.o.) bis 6mal (i.m.) so lang.
Die Ausscheidung von Rifametan im Urin nach einmaliger i.v. Verabreichung an Ratten und einmaliger oraler Verabreichung an Hunde war sehr gering, während unter Rifampicin eine etwas höhere Urinkonzentration festgestellt wurde.