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DOI: 10.1055/s-0031-1300217
Hypocholesterolaemic and Antiatherosclerotic Effects of Tetra-iso-propyl 2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)ethyl-1, 1-diphosphonate (SR-9223i)
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
27. Dezember 2011 (online)
Summary
Tetra-iso-propyl 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)ethyl-1,1-diphosphonate (CAS 126411-13-0, SR-9223i) is a member of a new class of compounds with multiple antiatherosclerotic activities. This report not only describes the cholesterol-lowering properties in four species of animals fed normocholesterolaemic diets but also reductions in lipid deposition in the arteries of cholesterol-fed New Zealand white rabbits following the administration of SR-9223i Plasma cholesterol concentrations were reduced in mice by 27% (200 mg/kg/day administered in the diet for 10 days), in hamsters by 33% (200 mg/kg/day administered in the diet for 8 days), in dogs by 16% (25 mg/kg/day p.o. for 28 days) and 23% (75 mg/kg/day p.o. for 28 days) and in monkeys by 22% (25 mg/kg/day p.o. for 28 days). Further, the deposition of cholesterol, especially in the esterified form, in the aortae of cholesterol-fed New Zealand white rabbits was inhibited by SR-9223i (50 and 100 mg/kg/day p.o.). At the higher dose, the cholesteryl ester content of the aorta was half that of control animals. SR-9223i, at both doses, also inhibited the accumulation of cholesterol in the liver. SR-9223i has been shown to suppress HMG CoA reductase activity, inhibit ACAT activity and prevent lipid oxidation. These activities, demonstrated in vitro, have now been shown to translate into lipid lowering and antiatherosclerotic activities in vivo.
Zusammenfassung
Hypocholesterolämische und antiatherosklerotische Wirkungen von Tetraisopropy1-2-(3,5-di-tert. -butyl-4-hydroxyphenyl)ethyl-1,1-diphosphonat (SR-9223i)
Tetraisopropyl-2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)ethyl-l,l-diphosphonat (CAS 126411-13-0, SR-9223i) ist ein Vertreter einer neuen Klasse von Verbindungen mit mehrfacher antiathero-sklerotischer Aktivität. Die cholesterinsenkenden Eigenschaften in vier Tierarten werden beschrieben, welche mit normocholesterinämischer Nahrung gefüttert wurden, sowie die Verringerung von Lipidablagerungen in den Arterien von Cholesterin-gefütterten neuseeländischen weißen Kaninchen nach Verabreichung von SR-9223i Bei Mäusen wurden die Plasmacholesterin-Konzentrationen um 27% reduziert (200 mg/kg/Tag während 10 Tagen in der Nahrung verabreicht), bei Hamstern um 33% (200 mg/kg/Tag während 8 Tagen in der Nahrung verabreicht), bei Hunden um 16% (25 mg/kg/Tag p.o. während 28 Tagen) und 23% (75 mg/kg/Tag p.o. während 28 Tagen) und bei Affen um 22% (25 mg/kg/Tag p.o. während 28 Tagen). Überdies wurde die Ablagerung von Cholesterin, speziell in der veresterten Form, in den Aortas von Cholesterin-gefütterten neuseeländischen weißen Kaninchen durch SR-9223i gehemmt (50 und 100 mg/kg/Tag). Bei der höheren Dosis war der Cholesterylestergehalt der Aorta nur halb so groß wie bei den Kontrolltieren. In beiden Dosen hemmte SR-9223i auch die Anreicherung von Cholesterin in der Leber. Es wurde gezeigt, daß SR-9223i die Aktivität von HMG CoA-Reduktase und ACAT inhibiert und die Lipidoxidation verhindert. Die bereits füher in vitro nachgewiesenen lipidsenkenden und antiatherosklerotischen Aktivitäten konnten somit in vivo bestätigt werden.