Summary
Protein C (PC) is the zymogen of an anticoagulant serine protease and is converted to its active form (activated protein C: APC) by thrombin in the presence of thrombomodulin. APC plays an important role in regulating blood coagulation and fibrinolysis by inhibiting not only blood coagulation factors Va and VIIIa but also type-1 plasminogen activator inhibitor (PAI-1).
In this study, it was reported that the antithrombotic effect of a human APC product (designated as CTC-111) compared with that of heparin and human PC on the deep venous thrombosis (DVT) model induced in mice by stasis caused by inferior vena cava ligation and operative invasion. Drugs were injected into a tail vein at –2, 30, 60, and 120 min after the inferior vena cava ligation. One-fifth amount of the total dosage of a given drug was injected at each time point. The wet weight of thrombus formed was reduced by APC or heparin administration, however, PC, which was equal to APC in protein amount, did not show any antithrombotic effect.
To confirm whether human PC could be activated by mouse thrombin, PC was treated with mouse or human thrombin to measure the amount of APC formed. Mouse thrombin could activate human PC at a similar activation rate as human thrombin.
These results suggest that externally administrated PC cannot exhibit antithrombotic effect in this DVT model due to slow activation rate to APC and that APC is a better antithrombic agent than PC for treating thrombotic diseases.
Zusammenfassung
Wirkung von aktiviertem humanen Protein C auf die durch Stase mit chirurgischem Eingriff induzierte experimentelle Venenthrombose bei der Maus
Protein C ist das Zymogen einer gerinnungshemmenden Serinprotease und wird in Gegenwart von Thrombomodulin durch Thrombin in seine aktive Form (activated protein C = APC) überführt. APC spielt bei der Kontrolle der Blutgerinnung und Fibrinolyse eine wichtige Rolle, indem es nicht nur die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa hemmt, sondern auch Typ-1-Plasminogen-Aktivatorinhibitor (PAI-1).
In dieser Studie wird über die antithrombotischen Wirkungen eines menschlichen APC-Produkts (CTC-111 genannt) berichtet und diese mit den Wirkungen von Heparin und menschlichem PC an Hand eines bei Mäusen durch Ligatur oder chirurgische Eingriffe an der Vena cava inferior hervorgerufenen Stasemodells tiefer Venenthrombosen (deep venous thrombosis = DVT) verglichen. Die Substanzen wurden 2, 30, 60 und 120 min nach der Ligatur der Vena cava inferior in eine Schwanzvene injiziert. Zu den einzelnen Zeitpunkten wurde jeweils ein Fünftel der Gesamtdosis injiziert. Das Feuchtgewicht der gebildeten Thrombi wurde zwar durch die Gabe von APC oder Heparin reduziert, aber PC, welches den gleichen Proteingehalt wie APC hat, zeigte keine antithrombotischen Wirkungen.
Um zu bestätigen, ob menschliches PC durch Mäusethrombin aktiviert werden kann, wurde PC mit Maus- oder Humanthrombin behandelt, um die Menge des gebildeten APC zu messen. Mausthrombin konnte PC mit einer ähnlichen Aktivierungsrate wie menschliches Thrombin aktivieren.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß extern zugeführtes PC in diesem DVT-Modell auf Grund der langsamen Aktivierung zu APC keine antithrombotische Wirkungen zeigen kann und APC ein besseres antithrombotisches Mittel zur Behandlung thrombotischer Krankheiten ist.
Key words
Activated protein C, effect on venous thrombosis, mouse - CTC-111 - Plasminogen activator inhibitor - Protein C - Thrombin
