Effect of Cyclodextrin Complexation on the in vivo Disposition of the Brain Imaging Radiopharmaceutical ^99mTechnetium Ethyl Cysteinate Dimer (^99mTc-ECD)

Summary

The brain imaging radiopharmaceutical, ^99mTechnetium ethyl cysteinate dimer (^99mTc-ECD, ^99mTc-bicisate) is the most recent addition to the available set of radiopharmaceuticals for measuring cerebral blood flow. Ideally radiotracers should be trapped in the brain long enough so that their distribution can be quantitated and should demonstrate good spatial resolution. Furthermore, the stability (chemical and metabolic) and bioavailabily of radiopharmaceuticals have in general proved to be a challenge during development and clinical administration. In view of these challenges and background, this study with ^99mTc-ECD is presented. The aims of this research program were to develop novel approaches to improve the chemical and metabolic stability and the bioavailability of ^99mTc-ECD across the blood brain barrier for cerebral blood flow determinations, using the well known non-human primate in vivo baboon model. These aims were addressed by investigating the influence of cyclodextrin - ^99mTc-ECD complexation on normal cerebral blood flow patterns, using two different cyclodextrins, i.e., γ-cyclodextrin (CAS 17465-86-0) and β-trimethylcyclodextrin (CAS 55216-11-0). The effect of incubation of ^99mTc-ECD (with or without cyclodextrin complexation) in plasma, on metabolic esterase action, was also investigated. Possible protection against plasma esterase by acetylcholine (CAS 51-84-3) of ^99mTc-ECD was further determined. The current study has shown that cyclodextrin complexation of ^99mTc-ECD indeed offers a useful approach to improve the stability of the radiopharmaceutical against peripheral metabolism. The acetylcholine shows also potential to protect ^99mTc-ECD. However, it is clear from the current data that the choice of cyclodextrin is of utmost importance, as has been observed from significantly reduced the bioavailability of ^99mTc-ECD when complexed with β-trimethylcyclodextrin. The plasma incubation procedures showed that γ-cyclodextrin offers protection with only slightly reduced bioavailability. This study has indicated that novel approaches, such as cyclodextrin technologies, indeed show potential to modify the performance in its currently available ^99mTc-ECD form.

Zusammenfassung

Einfluß der Cyclodextrin-Komplexierung auf die In-vivo-Verteilung des Hirnszintigraphie-Radiopharmakons ^99mTc-Ethylcysteinat-Dimer (^99mTc-ECD)

Technetium-^99m-Ethylcysteinat-Dimer (^99mTc-ECD) ist das jüngste Radiopharmakon zur Messung des zerebralen Blutflusses. Im Idealfall sollten Radiotracer ausreichend lange im Gehirn gespeichert werden, um eine Qualifizierung ihrer Verteilung bei guter räumlicher Auflösung zu gewährleisten. Eine besondere Herausforderung während der Entwicklung solcher Radio-pharmazeutika ist die generelle Gewährleistung ihrer Stabilität (chemisch und metabolisch) sowie ihrer Bioverfügbarkeit. Die vorliegende Studie mit ^99mTc-ECD konzentriert sich auf diese Probleme. Neue Annäherungen zur Verbesserung der metabolischen Stabilität und Bioverfügbarkeit durch die Blut-Hirn-Schranke zur Messung des zerebralen Blutflusses werden vorgestellt. Dabei wurde das bewährte Primatenmodell benutzt. Im einzelnen wurde 1. der Einfluß der Cyclodextrin-^99mTc-ECD-Komplexierung, einerseits mit γ-Cyclodextrin, andererseits mit β-Trimethylcyclodextrin, und 2. der Effekt der Inkubation von ^99mTc-ECD (mit oder ohne Cyclodextrin-Komplexierung) in Plasma auf die metabolische Esterase-Aktivität untersucht. Dabei ergab sich ein gewisser Schutzeffekt von ^99mTc-ECD durch Acetylcholin. Die Ergebnisse zeigen, daß 1. die Cyclodextrin-Komplexierung die Stabilität des Radiopharma-kons im peripheren Metabolismus erhöht, 2. die γ-Cyclodextrin-Komplexierung dabei nur zu einer geringen, die β-Trimethylcyclodextrin-Komplexierung aber zu einer deutlichen Reduktion der Bioverfügbarkeit führt, 3. auch Acetylcholin einen Schutzeffekt auf ^99mTc-ECD hat. Die Studie zeigt, daß die Cyclodextrin-Technologie in der Tat geeignet ist, die gegenwärtig vorhandene Form von ^99mTc-ECD für die Hirnszintigraphie deutlich zu verbessern.

Key words

Brain imaging - Cyclodextrin, complexation with technetium-^99m ethyl cysteinate dimer - Radiopharmaceuticals - Technetium-^99m ethyl cysteinate dimer, complexation with cyclodextrin