Effect of Nebivolol, a Novel β₁-Selective Adrenoceptor Antagonist with Vasodilating Properties, on Kidney Function

Summary

Nebivolol (CAS 99200-09-6) is a novel β₁-selective adrenoceptor antagonist which possesses vasodilating properties and lowers systemic vascular resistance in dogs and humans, presumably by a nitric oxide-related mechanism. In the present study, clearance techniques were applied to anaesthetized male Sprague Dawley rats, and the effects of nebivolol on renal hemodynamics (glomerular filtration rate and renal plasma flow), on urinary excretion of sodium, chloride and potassium, on renal NO-excretion, and on plasma renin activity were studied. Nebivolol doses ranging from 0.1 to 2 mg/kg i.v. were tested. The results revealed that nebivolol dose-dependently increased glomerular filtration rate, urine flow and urinary excretion of sodium and chloride. Potassium excretion was only inconsistently increased and showed no dose dependency. At a dose of 1 mg/kg, the drug also significantly increased renal plasma flow measured as ³H-PAH (p-aminohippurate) clearance. The effect of nebivolol on the glomerular filtration rate could be abolished by L-NMMA (N⁶-monomethyl-L-arginine) (1 mg/kg), a non-selective inhibitor of NO-synthase and by iminoethyllysine (1 mg/kg), a relatively selective inhibitor of the inducible NO-synthase, but not by 7-nitroindazole (1 mg/ kg), a relatively selective inhibitor of the neuronal NO-synthase isoform. The saluretic effect of nebivolol was diminished by all of the three NO-synthase inhibitors, but could not be completely reversed. At a dose of 2 mg/kg, nebivolol increased renal NO-excretion by 70.7 %. This effect could be completely abolished by L-NMMA (1 mg/kg). Plasma renin activity was lowered by nebivolol (2 mg/kg) from 14.6 ± 1.49 to 6.5 ± 1.66 ng angiotensin I/ml/h (p < 0.01). The results demonstrate that, in anaesthetized rats, nebivolol exerts significant renal vasodilating effects and increases urinary excretion of fluid and solutes. The actions of nebivolol on renal hemodynamics are assumed to be mediated by a stimulation of the NO-synthase, probably the inducible isoform. Since none of the NO-synthase inhibitors could completely abolish the saluretic effect of nebivolol, an additional mechanism, not related to NO, may be involved in the tubular action of this drug.

Zusammenfassung

Wirkung von Nebivolol, einem neuen β₁-selektiven Adrenozeptorantagonisten mit vasodilatierenden Eigenschaften, auf die Nierenfunktion

Nebivolol (CAS 99200-09-6) ist ein neuer β₁-selektiver Adrenozeptorantagonist, der vasodila-tierende Eigenschaften besitzt und den systemischen Gefäßwiderstand wahrscheinlich durch einen NO-abhängigen Mechanismus vermindert. In der vorliegenden Studie wurden Clearance-Techniken bei anästhesierten männlichen Sprague-Dawley-Ratten angewendet und die Wirkungen von Nebivolol auf die renale Hämodynamik (glomeruläre Filtrationsrate und renaler Plasmafluß), auf die Natrium, Chlorid und Kaliumausscheidung mit dem Harn, auf die renale NO-Ausscheidung und auf die Plasmareninaktivität untersucht. Nebivolol wurde in verschiedenen Dosen (0,1 bis 2 mg/kg i.v.) getestet. Die Ergebnisse zeigen, daß Nebivolol die glomeruläre Filtrationsrate, den Harnfluß und die Ausscheidung von Natrium und Chlorid mit dem Harn dosisabhängig erhöht. Die Kalium-Mehrausscheidung zeigte keine Dosisabhängigkeit. Bei einer Dosis von 1 mg/kg erhöhte Nebivolol auch den renalen Plasmafluß, der als ³H-PAH (p-Aminohippurat)-Clearance bestimmt wurde. Die Wirkung von Nebivolol auf die glomeruläre Filtrationsrate konnte durch L-NMMA (N⁶-Monomethyl-L-arginin) (1 mg/kg), einem nichtselektiven Hemmstoff der NO-Synthase und durch Iminoethyllysin (1 mg/kg), einem relativ selektiven Hemmstoff der induzierbaren NO-Synthase, aber nicht durch 7-Nitroin-dazol (1 mg/kg), einem relativ selektiven Hemmstoff der neuronalen NO-Synthase, gehemmt werden. Die saluretische Wirkung von Nebivolol wurde durch alle drei NÖ-Synthasehemm-stoffe abgeschwächt, konnte aber nicht vollständig aufgehoben werden. Bei einer Dosis von 2 mg/kg erhöhte Nebivolol die renale NO-Ausscheidung um 70,7 %. Dieser Effekt konnte durch L-NMMA (1 mg/kg) vollständig antagonisiert werden. Die Plasmareninaktivität wurde durch Nebivolol (2 mg/kg) von 14,6 ± 1,49 und 6,5 ± 1,66 ng Angiotensin I/ml/h (p < 0,01) vermindert. Die Ergebnisse zeigen, daß Nebivolol renal-vasodilatierende Wirkungen besitzt und den Harnfluß und die renale Ausscheidung von Elektrolyten erhöht. Die Wirkungen von Nebivolol aud die renale Hämodynamik werden auf eine Stimulation der NO-Synthase, wahrscheinlich der induzierbaren Isoform, zurückgeführt. Da der saluretische Effekt von Nebivolol durch keinen der NO-Synthasehemmstoffe vollständig aufgehoben werden konnte, wird angenommen, daß ein zusätzlicher NO-unabhängiger Mechanismus an der tubulären Wirkung dieses Arzneimittels beteiligt ist.

Key words

CAS 99200-09-6 - Nebivolol, effect on kidney function, rat, renal hemodynamics, urinary excretion