Pharmacokinetics of Latanoprost in the Cynomolgus Monkey

Summary

Latanoprost (13,14-dihydro- 15(R)- 17-phenyl- 18, isopropyl ester, CAS 130209-82-4 PhXA41, Xalatan®) is an antiglaucoma prodrug which enhances the bioavailability of the drug into the eye compared to the corresponding acid. The pharmacokinetics and metabolism of this drug was studied in the cynomolgus monkey after daily topical administration on the eye of [13,14-³H] labelled latanoprost (6 μg per eye) during 21 days. Plasma, urine and homogenised faeces samples were purified by separation on a Sep-Pak C₁₈ cartridge before analysis by reversed phase liquid chromatography (RP-HPLC) with one-line radioactivity detection. The maximum plasma concentration of radioactivity obtained within 10 min post dose was as a mean 7.87 ± 3.18 ng eq./ml on day 1 and 9.31 ± 4.21 ng eq./ml on day 21. The plasma concentration of radioactivity declined rapidly up to 3 h post-dose both on day 1 and day 21, but a small amount of tritiated water accumulated with time. The majority of the radioactivity was recovered in urine but substantial amounts were also eliminated in the faeces. No latanoprost was found in plasma after repeated topical administration on the eye. The plasma profiles from HPLC separation of samples showed a rapid and complete hydrolysis of the ester. The elimination half-life of the acid of latanoprost was estimated to be 13.8 ± 1.7 min for day 1 and 12.4 ± 4.8 min for day 21. No induction or inhibition of the metabolism occurred after the repeated administration. By comparison with reference substances the 15 keto acid of latanoprost was found to be present in plasma and the major metabolites in urine and faeces collected during day 2 and day 20 were identified as 1,2-dinor acid of latanoprost, 1,2,3,4-tetranor acid and 1,2,3,4-tetranor lactone of latanoprost. Tritiated water was excreted in the urine and a small amount of the acid of latanoprost was excreted in the faeces.

In conclusion, latanoprost was rapidly absorbed and hydrolysed to the corresponding acid after repeated topical administration to the monkey eye. The acid of latanoprost had a short half-life in plasma and it was partly converted to the 15-keto acid of latanoprost. P-Oxidation of the acid of latanoprost was the major metabolic pathway. No induction or inhibition of the metabolism occurred upon repeated administration and no indications of accumulation of the drug or drug metabolites were observed. The pharmacokinetics of latanoprost was similar after a single and repeated topical administration.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik von Latanoprost Applikation am Auge ^. Cynomolgus-Affen / 2. Mitteilung: Wiederholte topische

Latanoprost (13,14-Dihydro- 15(R)- 17-phenyl- 18,19,20-trinor-PGF_2a-isopropyl-ester CAS 130209-82-4, PhXA41, Xalatan®) ist ein Prodrug zur Behandlung des Glaukoms, das im Vergleich mit der entsprechenden Säure die biologische Verfügbarkeit (d. h. die Penetration der Substanz in das Auge) verbessert. Die Pharmakokinetik sowie der Metabolismus von Latanoprost wurde an Cynomolgus-Affen untersucht. 21 Tage lang wurde bei ihnen täglich [13,14-³H]-markiertes Latanoprost (6 μg topisch appliziert. Plasma-, Urinund homogenisierte Faeces-Proben wurden durch Auftrennung mittels einer Sep-Pak C₁₈-Säule gereinigt, bevor sie mittels Revers-Phase-Hochdruckchromatographie (RP-HPLC) mit angeschlossener Radioaktivitätsmessung analysiert wurden. Die über die Radioaktivität nachgewiesene maximale Plasmakonzentration, die 10 min nach Verabreichung vorhanden war, wies einen Mittelwert von 7,87 ± 3,18 ng eq/ml am 1. Tag sowie, 9,31 ± 4,21 ng eq/ml am 21. Tag auf. Die über die Radioaktivität gemessene Plasmakonzentration nahm sowohl am 1. Tag als auch am 21. Tag rasch innerhalb von 3 h nach Applikation ab, jedoch sammelte sich mit der Zeit eine kleine Menge Tritium-haltiges Wasser an. Im Urin wurden die meisten radioaktiv markierten Substanzen wiedergefunden, aber wesentliche Mengen wurden auch über die Faeces ausgeschieden. Nach wiederholter topischer Applikation auf das Auge konnte kein Latanoprost im Plasma nachgewiesen werden. Nach RP-HPLC-Auftrennung der radioaktiv markierten Proben, konnte mittels der Plasmakonzentration eine rasche und vollständige Hydrolyse des Esters nachgewiesen werden. Die Eliminationshalbwertszeit der Latanoprostsäure betrug am 1. Tag 13,8 ± 1,7 min und am 21. Tag 12,4 ± 4,8 min. Es erfolgte keine Induktion oder Inhibition des Metabolismus nach wiederholter Verabreichung. Durch Vergleich mit Referenzsubstanzen konnte die 15-keto-Latanoprostsäure im Plasma nachgewiesen werden. Als Hauptmetaboliten in Urin und den Faeces (gewonnen an Tag 2 und Tag 20) wurden die 1,2-Dinorsäure von Latanoprost, 1,2,3,4-Tetranorsäure sowie 1,2,3,4-Tetranorlacton von Latanoprost identifiziert. Tritium-haltiges Wasser wurde mit dem Urin ausgeschieden. In den Faeces wurde auch eine kleine Menge Latanoprostsäure ausgeschieden.

Latanoprost wurde nach wiederholter topischer Administration in das Affenauge rasch absorbiert und zur entsprechenden Säure hydrolysiert. Die Latanoprostsäure hatte im Plasma eine kurze Halbwertzeit und wurde teilweise in die 15-keto-Latanoprostsäure umgewandelt. Der Hauptmetabolismus der Latanoprostsäure erfolgt durch Die Säure von Latanoprost wurde vor der Ausscheidung in Urin und Faeces durch P-Oxidation abgebaut. Nach wiederholter Verabreichung erfolgte keine Induktion oder Inhibition des Stoffwechsels. Es wurden keine Anzeichen für eine Akkumulation der Substanz oder Metaboliten beobachtet. Die Pharmakokinetik von Latanoprost war nach einmaliger sowie nach wiederholter topischer Applikation ähnlich.

Key words

Antiglaucoma drug - CAS 130209-82-4 - Latanoprost, metabolism, monkey, repeated ocular administration - PhXA41 - Xalatan®

¹⁾ 1st Communication see Arzneim.-Forsch./Drug Res. 49 (I), 225 (1999).