Placebo - Efficacy and Adverse Effects in Controlled Clinical Trials

Summary

The therapeutic efficacy of placebo in a series of diseases has long been known. It is less well known, however, that treatment with placebo can also produce significant adverse drug reactions. Therefore, the placebo drug reactions from controlled trials were studied for the first time systematically.

Method:

The efficacy and the safety of placebos were investigated using patient and drug data pooled from randomized, placebo-controlled, multicentre studies in five different groups of indications covering the therapeutic areas of cardiology (nisoldipine), neurology/psychiatry (nimodipine/ipsapirone), metabolism (acarbose) and gastroenterology (hydrotalcite).

Results:

The efficacy of placebo was clear, and varied not only between the five indication groups but also within them. Whereas placebo, unlike active treatment, produced hardly any improvement in symptoms in patients with severe stroke, it was as effective as active treatment in patients with mild neurological deficits, producing an improvement of about 50%. In patients with angina pectoris, placebo produced an increase in exercise tolerance (treadmill walking time to onset of ST-segment depression and angina attacks) of about 10% on average, compared with about 22% under active treatment (nisoldipine). In diabetes therapy, placebo produced no improvement in fasting and postprandial blood glucose levels compared with active treatment (acarbose), and also had no effect on HbA_1c values.

Adverse effects of placebo: Adverse drug reactions were observed under treatment with placebo. The frequency and type of placebo-induced adverse reactions also varied between indication groups. For example, typical cardiovascular effects such as tachycardia were observed in the control group. The placebo side effect profile was largely similar to the side effect profile of the active treatment. Some adverse drug reactions (such as “dry mouth” in patients with generalized anxiety syndromes) were observed more frequently under placebo than under active treatment.

Conclusions:

• Treatment with placebo is frequently effective and cannot therefore be considered as “non-treatment”.

• Placebo effects can only be quantified by direct comparison with “non-treatment”.

• Like active treatment, treatment with placebo is frequently accompanied by adverse drug reactions.

• Placebo adverse effects are often diseaseand active treatment-specific.

• The effects and adverse effects of a placebo need to be known before the effects of active treatment in controlled clinical trials can be assessed.

• The mechanisms of placebo effects are many and varied (e.g. endorphin release, conditioning).

• Since the use of drugs without regard to evidence-based medicine (prescription of drugs without proven efficacy = pseudoplacebos) may clearly also result in serious adverse effects, such practice may not only be non-beneficial but may even be harmful.

Zusammenfassung

Plazebo - Wirksamkeit und Nebenwirkungen in kontrollierten klinischen Studien

Die therapeutische Wirksamkeit von Plazebo bei einer Reihe von Erkrankungen ist seit langem bekannt. Weniger bekannt ist dagegen, daß Plazebo-Medikation auch erhebliche Nebenwirkungen mit sich bringen kann. Daher wurden die Plazebo-Nebenwirkungen in kontrollierten Studien erstmals systematisch untersucht.

Methode:

Analysiert wurden die Patien ten-Fallsammlungen von randomisierten, Pla zebo-kontrollierten Multizenterstudien zu fünf verschiedenen Indikationsgebieten aus den Bereichen Kardiologie (Nisoldipin), Neurologie/Psychiatrie (Nimodipin/ Ipsapiron), Stoffwechsel (Acarbose) und Gastroenterologie (Hydrotalcit) auf die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Plazebo.

Ergebnisse:

Die Plazebo-Wirksamkeit war deutlich und variierte nicht nur zwischen den fünf Indikationsgruppen, sondern auch innerhalb derselben. So verbesserte Plazebo die Symptomatik bei stark betroffenen Schlaganfallpatienten kaum im Gegensatz zur Verum-Gabe. Dagegen war die Wirksamkeit bei geringen neurologischen Symptomen recht gut (ca. 50% Verbesserung) ohne Unterschied zum Verum. Bei Angina pectoris (AP)-Patienten steigerte sich die Belastbarkeit unter Plazebo-Medikation durchschnittlich um ca. 10% (Zeit bis zum Auftreten von ST-Strecken-Senkungen und AP-Anfällen bei Laufbandergometrie), wogegen unter Verum (Nisoldipin) ein Zuwachs von ca. 22% festzustellen war. In der Diabetestherapie zeigte Plazebo keine Wirkungen im Vergleich zum Verum (Acarbose) bzgl. des Nüchternund postprandialen Blutzuckers, auch keine Wirkung auf den HbA_1c.-Wert.

Plazebo-Nebenwirkungen:

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) konnten unter Plazebo-Behandlung beobachtet werden. Die Häufigkeit und die Art der Plazebo-induzierten UAWs variierte sowohl zwischen den Indikationsgebieten, d. h. typische Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen wie Tachykardie wurden in der Kontrollgruppe beobachtet. Das Plazebo-UAW- Profil entspricht weitgehend dem Verum-Nebenwirkungsprofil. Einige UAWs wurden unter Plazebo häufiger als unter Verum beobachtet, wie z. B.,,trockener Mund” bei Patienten mit generalisierten Angstsyndromen.

Schlußfolgerungen:

• Plazebo-Therapie ist häufig wirksam, ist also keine,,Nicht-Therapie”.

• Plazebo-Wirkung kann nur quantifiziert werden durch direkten Vergleich mit einer,,Nulltherapie”.

• Eine Plazebo-Therapie ist häufig von Nebenwirkungen begleitet, ähnlich wie eine Verum-Therapie.

• Plazebo-Nebenwirkungen sind häufig Krankheitsund Verum-spezifisch.

• Die erwünschten und unerwünschten Plazebo-Wirkungen müssen bekannt sein, um die Wirkung des Verum-Präparates in kontrollierten Studien beurteilen zu können.

• Der Mechanismus der Plazebo-Wirkung ist vielfältig (z. B. Endorphin-Freisetzung, Konditionierung).

• Da eine Arzneimitteltherapie außerhalb Evidenz-basierter Medizin (Verordnung von Arzneimitteln ohne gesicherten Wirkungsnachweis = Pseudo-Plazebos) offensichtlich ebenfalls ernste Nebenwirkungen zur Folge haben kann, kann ihre Anwendung nicht nur nutzlos sondern auch risikobehaftet sein.

Key words

Adverse drug reactions, placebo-induced - Placebo, adverse drug reactions, clinical drug - trials, efficacy, evidence-based medicine