Investigation on SCH00013, a Novel Cardiotonic Agent with Ca++ Sensitizing Action

Summary

In order to clarify the mechanism of action of 4,5-dihydro-6-[1-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl) ethyl]-1,2,5,6-tetrahydropyrido-4-yl]pyridazin-3(2H)-one (SCH00013), a novel cardiotonic agent with Ca++ sensitizing action, its effects on contractile force, atria1 rate and action potential, and on the activity of and phosphodiesterase (PDE) I-IV were studied in the guinea-pig heart. SCH00013 exerted a positive inotropic effect (PIE) on isolated right ventricular papillary muscles in a concentration-dependent manner (EC₅₀ = 9.2 the relative potency was milrinone > SCH00013 > Vesnarinone. The PIE of SCH00013 was not influenced by propranolol, a P-blocker, and SCH00013 did not affect the activity of cardiac The PIE of SCH00013 was partially inhibited by carbachol, a muscarinic receptor agonist, which implies a partial contribution of the cAMP-dependent mechanism to the PIE. SCH00013 inhibited the activity of PDE III selectively, but the potency was weak: the IC₅₀ value was 64.9 which was 46 and 3.9 times less potent than those of milrinone and Vesnarinone, respectively. SCH00013 and Vesnarinone elicited a moderate decrease in the rate of beating of isolated right atria, while milrinone increased it. SCH00013 markedly prolonged the action potential duration and the effective refractory period with no change in the resting membrane potential and an indication that SCH00013 may suppress the activity of delayed rectifying K⁺ channels. These results indicate that SCH00013, that primarily acts as a Ca++ sensitizer, possesses a weak selective PDE III inhibitory effect. The potential positive chronotropic effect of SCH00013 due to PDE III inhibition may be offset by its effect on K⁺ channels.

Zusammenfassung

Studie zu SCH00013, einem neuartigen Kardiotonikum mit Ca⁺⁺-Sensibilationswirkung / 1. Mitteilung: Phosphodiesterase III-hemmende und Klasse III-antiarrhythmische Wirkung am Meerschweinchenherzen

Um den Wirkmechanismus von 4,5-Dihydro-6-[1-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl)ethyl]- 1,2,5,6- tetrahydropyrido-4-yl]pyridazin=3(2H)-on (SCH00013), einem neuartigen Kardiotonikum mit Ca⁺⁺-Sensibilationswirkung, aufzuklären, wurden seine Wirkungen auf die Kontraktionskraft, die Vorhofrate und das Aktionspotential sowie auf die Aktivität der und Phosphodiesterase (PDE) I-IV am Meerschweinchenherzen untersucht. SCH00013 zeigte an isolierten rechtsventrikultären Papillarmuskeln konzentrationsabhängige positiv inotrope Wirkung (PIW) (EC₅₀ = 9,2 Die relative Wirkpotenz war Milrinon > SCH00013 >Vesnarinon. Die PIW von SCH00013 wurde durch Propranolol, einem P-Blocker, nicht verändert, und SCH00013 beeinflußte nicht die Aktivität der kardialen Die PIW von SCH00013 wurde durch Carbachol, einem Muskarinrezeptor-Agonisten, teilweise gehemmt, was auf eine Beteiligung eines cAMP-abhängigen Mechanismus an der PIW hinweist. SCH00013 hemmte die Aktivität der PDE III selektiv, wenn auch nur leicht: die IC₅₀ betrug 64,9 was eine 46 bzw. 3,9mal schwächere Wirkung bedeutete im Vergleich zu Milrinon und Vesnarinon. SCH00013 und Vesnarinon verursachten eine mäßige Abnahme der Schlagfrequenz isolierter rechter Vorhöfe, während Milrinon sie erhöhte. SCH00013 verlängerte deutlich die Dauer des Aktionspotentials sowie die effektive Refraktärzeit, ohne die Dauer des Ruhepotentials und die zu verändern, was vermuten läßt, daß SCH00013 die Aktivität von verzögerten rektifizierenden unterdrückt. Diese Ergebnisse deuten daraufhin, daß SCH00013, das primär als Sensibilisator wirkt, schwache selektive PDE III-hemmende Wirkung besitzt. Die potentielle positiv chronotrope Wirkung von SCH00013 auf Grund der PDE III-Hemmung konnte durch seine Wirkung auf kompensiert werden.

Key words

Cardiotonic agent - 4,5-Dihydro-6-[1-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl) - ethyl]- 1,2,5,6- tetrahydropyrido-4-yl]pyridazin-3(2H)-one - SCH00013, action potential, effective refractory - period, guinea pig, phosphodiesterase inhibition