Summary
The cardiovascular effects of the enantiomers, (+)-SCH00013 and (-)-SCH00013 of a
novel cardiotonic agent 4,5-dihydro-6-[1-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-1,2,5,6-tetrahydropyrido-4-yl]pyridazin-3(2H)-one
(SCH00013) were investigated in vitro and in vivo. The enantiomers of SCH00013 elicited
an equipotent positive inotropic effect in isolated guinea-pig papillary muscles.
Both of the enantiomers had a modest negative chronotropic effect in isolated guinea-pig
right atria and the difference in the chronotropic effects of the enantiomers was
not significant. In anesthetized dogs, both enantiomers increased without change in
heart rate and slightly decreased blood pressure. These hemodynamic effects of the
enantiomers were not significantly different from each other. (+)-SCH00013 and (-)-SCH00013
increased the extent of cell shortening in association with only a small increase
in the Ca++ transients in indo-l-loaded rabbit cardiomyocytes, and both the increases in cell
shortening and transients were not significantly different between the enantiomers.
Both isomers equally shifted the relationships between the increases in the cell shortening
and transients to the left and upward as compared with the relationships for the
elevation of extracellular concentration and isoproterenol, which indicates that the
effectiveness of the sensitizing effects of the enantiomers are almost equivalent.
The enantiomers of SCH00013 showed equipotent inhibitory effect on the phosphodiesterase
(PDE) III activity. The maximal extent and the potency of prolonging effect of the
two enantiomers on the effective refractory period were also the same. Thus, the efficacy
and potency of the effects on the cardiovascular parameters such as myofibrillar sensitivity,
PDE III activity and the effective refractory period for the both enantiomers of SCH00013
are equivalent, indicating that the cardiovascular effects of SCH00013 may be due
to equal contribution of both enantiomers.
Zusammenfassung
Studie zu SCH00013 einem neuartigen Kardiotonikum mit Ca++-Sensibilationswirkung / 3. Mitteilung: Stereoselektivität der Enantiomeren bei der
kardiovaskulären Wirkung
Die kardiovaskulare Wirkung der enantiomeren Formen, d. h. (+)-SCH00013 und (-)- SCH00013
des neuartigen Kardiotonikums 4,5-Dihydro-6-[1-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl) ethyl]-1,2,5,6-tetrahydropyrido-4-yl]pyridazin-3(2H)-on
(SCH00013) wurde in vitro und in vivo untersucht. Die enantiomeren Formen von SCH00013
zeigten an isolierten Papillarmuskeln von Meerschweinchen äquipotente positiv inotrope
Wirkung. Beide Enantiomere zeigten an isolierten rechten Vorhöfen von Meerschweinchen
eine mäßige negativ chronotrope Wirkung, wobei der Unterschied zwischen den beiden
Enantiomeren nicht signifikant war. Bei narkotisierten Hunden erhöhten die beiden
Enantiomere die LVdP/dtmax, ohne Veränderung der Herzfrequenz und verminderten geringfügig den Blutdruck. Auch
bei diesen hamodynamischen Wirkungen zeigten die beiden Enantiomere keinen signifikanten
Unterschied. (+)- SCH00013 und (-)-SCH00013 erhöhten das Ausmaß der Zellverkürzung
bei geringfügiger Zunahme der -Transienten in den Herzmuskelzellen von mit Indo-l
belasteten Kaninthen, wobei der Unterschied zwischen den beiden Enantiomeren nicht
signifikant war. Die beiden Isomere verschoben die Beziehungen zwischen der Zunahme
der Zellverkürzung und der -Transienten nach links und nach oben im Vergleich zur
Beziehung der Erhöhung der extrazellulären Ca ++ -Konzentrationen und Isoproterenol. Dies läßt vermuten, daß die beiden Enantiomere
nahezu gleiche Ca++ -sensibilisierende Wirkung besitzen. Die enantiomeren Formen von SCH0013 hemmten
in gleichem Maße die Aktivität der Phosphodiesterase (PDE) III. Das maximale Ausmaß
und die Potenz der verlängernden Wirkung der beiden Enantiomere auf die effektive
Refraktärzeit waren ebenfalls identisch. Somit sind die Wirksamkeit und Potenz der
Effekte auf die kardiovaskulären Parameter, wie z. B. myofibrilläre Ca++-Sensitivität, PDE III-Aktivität und effektive Refraktärzeit, bei beiden Enantiomeren
äquivalent, was vermuten läßt, daß beide enantiomeren Formen gleichermaßen zur kardiovaskulären
Wirkung von SCH00013 beitragen.
Key words
Cardiotonic agent - 4,5-Dihydro-6-[1-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl) - ethyl]- 1,2,5,6-
tetrahydropyrido-4-yl]pyridazin-3(2H)-one - SCH00013, CA++ sensitization, effective
- refractory period, enantiomers, phosphodiesterase inhibition
