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DOI: 10.1055/s-0031-1300439
Pharmacokinetics of NS-49, a Phenethylamine Class α1A-Adrenoceptor Agonist
1st Communication: Absorption and excretion in rats after a single administration of 14C-NS-49Publication History
Publication Date:
28 December 2011 (online)
Summary
The absorption and excretion of NS-49 ((R)-(-)-3’-(2-amino-l-hydroxyethyl)-4’-fluoromethanesulfonanilide hydrochloride, CAS 137431-04-0), a pheneth ylamine class α1A-adrenoceptor agonist, were studied in rats after a single administration of 14C-NS-49. In addition, the protein binding of this drug was investigated in vivo and in vitro.
After oral administration of 14C-NS-49 (1 mg/kg) to male rats, the radioactivity concentrations in the blood and plasma reached maximums within 1 h, then decreased biexponentially with respective elimination half-lives of 25.4 and 11.9 h. Most of the plasma radioactivity was due to unchanged NS-49, indicating of the poor metabolism of this drug in rats. The results of the in situ absorption study using the intestinal loop method showed that 14C-NS-49 was well absorbed from the small intestine. Systemic availability was high (86%), as determined by a comparison of the areas under the plasma concentration-time curves of unchanged NS-49 for oral and intravenous administrations. Food affected the absorption of NS-49. There were no significant sex-related differences in the plasma concentration profiles after the intravenous administration of 14C-NS-49 (p > 0.05).
NS-49 was primarily eliminated by renal excretion, 76% and 62% of the dose being excreted unchanged in the urine after intravenous and oral administrations, respectively. The absorption rate, determined on the basis of the urinary excretion of radioactivity, was 83%, being almost the same as the systemic availability. First-pass metabolism of NS-49, therefore, is considered to be very limited in rats. The excretion of radioactivity in the bile within 48 h after the oral administration of (1 mg/kg) was 5.9% of the dose, and the excretion of radioactivity in the exhaled air after the intravenous administration (0.2 mg/kg) was negligible.
The percentage of 14C-NS-49 bound to serum proteins in vitro was less than 15% in all the animal species tested. The percentage of radioactivity bound to rat serum proteins after the oral administration of 14C-NS-49 (1 mg/kg) was 16-21%.
Zusammenfassung
Pharmakokinetik von NS-49, einem a1A-Adrenozeptor-Agonisten vom Phenethylamin-Typ / 1. Mitteilung: Resorption und Exkretion bei Ratten nach einmaliger Verabreichung von 14C-NS-49
Die Resorption und Exkretion von NS-49 ((R)-(-)-3’-(2-Amino-l-hydroxyethyl)-4’-fluoromethansulfonanilidhydrochlorid, CAS 137431-04-0), einem a1A -Adrenozeptor-Agonisten vom Phenethylamin-Typ, wurden nach einmaliger Verabreichung von 14C-NS-49 an Ratten untersucht. Außerdem wurde die Proteinbindung dieser Substanz in vivo und in vitro getestet.
Nach oraler Verabreichung von 14C-NS-49 (1 mg/kg) an männliche Ratten erreichte die Radioaktivitätskonzentration im Blut und Plasma innerhalb von 1 h ihr Maximum und nahm dann biexponentiell mit einer Eliminationshalbwertszeit von 25,4 bzw. 11,9 h ab. Der größte Teil der Radioaktivität war auf unverändertes NS-49 zurückzuführen, was auf eine geringe Verstoffwechselung der Substanz bei der Ratte hinweist. Die Ergebnisse der In-situ-Resorptionsstudie (Darmschlingenmethode) zeigten, daß 14C-NS-49 gut aus dem Dünndarm absorbiert wurde. Die systemische Verfügbarkeit war hoch (86%); sie wurde durch den Vergleich der Flächen unter den Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven der unveränderten Substanz nach oraler und intravenöser Gabe ermittelt. Die Resorption von NS-49 wurde durch Nahrung beeinflußt. Nach intravenöser Verabreichung von 14C-NS-49 wurden keine signifikanten geschlechtsabhängigen Unterschiede in den Plasmakonzentrationsprofilen beobachtet (p > 0,05). Die Ausscheidung von NS-49 nach intravenöser und oraler Verabreichung erfolgte überwiegend über die Niere; 76% bzw. 62% der Dosis wurden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Resorptionsrate, die auf der Basis der Ausscheidung von Radioaktivität im Urin bestimmt wurde, betrug 83% und war somit fast gleich hoch wie die systemische Verfügbarkeit. Daher ist davon auszugehen, daß der First-pass-Metabolismus von NS-49 bei der Ratte sehr begrenzt ist. Die Ausscheidung von Radioaktivität in der Galle innerhalb von 48 h nach oraler Gabe von 14C-NS-49 (1 mg/kg) betrug 5,9% der Dosis; die Ausscheidung in der ausgeatmeten Luft nach intravenöser Verabreichung (0,2 mg/kg) war vernachlässigbar.
Der Anteil von Serumprotein-gebundenem 14C-NS-49 in vitro lag bei allen Spezies unter 15%. Bei der Ratte betrug der Anteil der Radioaktivität der Serumprotein-gebundenen Substanz nach oraler Verabreichung von 14C-NS-49 (1 mg/kg) 16–21%.