Pharmacokinetics, Metabolism and Bioavailability of the New Anti-allergic Drug BM 113

Summary

A new anti-allergic drug, BM 113 (1-(benzhydryloxyethyl)piperidino-4-ethylacetate, CAS 115313-90-1; BM 113 maleate: CAS 115313-91-2) with a piperidinic structure, showing anti-histaminic properties was studied in male and female Sprague-Dawley rats after i.v. or p.o. administrations of 0.750 mg/kg ³H-BM 113. This product presented a rapid faecal elimination after i.v. and oral administration. The total recovery of the dose was obtained after 144 h. Biliary elimination was very fast: 54% of the intravenous dose were biliarily eliminated within 2 h, essentially as a conjugated form. For both i.v. and p.o. routes, the blood kinetics were biexponential. Intravenous administration led to elimination half-lives of 1.36 h and 0.75 h for the first phase and 38.6 h and 56.5 h for the second one for males and females, respectively. After oral administration, rebounds corresponding to the presence of enterohepatic cycle or metabolites were observed. Thus, the determination of half-lives was not possible. Slight but significant differences of some pharmacokinetic parameters were observed between genders. The results obtained during the protein binding study corresponded to the BM 113 metabolite known as BM 212. The free fraction corresponded to 55.5%.

Tissular concentrations showed a rapid distribution of ³H-BM 113 followed by a slow elimination. In most of the tissues, the decrease was biexponential. The organs containing most of the radioactivity were those of the intestinal tract and the liver. Other tissues presented concentrations close to those of plasma. Lipidic tissues, showing low BM 113 concentrations, presented a slower elimination, probably related to the high lipophilicity of molecule.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik, Metabolismus und Bioverfügbarkeit des neuen Antiallergikums BM 113 / Teil I: Pharmakokinetik und Gewebeverteilung in Sprague-Dawley-Ratten

Ein neuer antiallergischer Wirkstoff, BM 113 (1-(Benzhydryloxyethyl)piperidino-4-ethylacetat, CAS 115313-90-1; BM 113-Maleat: CAS 115313-91-2) mit Piperidin-Struktur und antihistaminischen Eigenschaften wurde an männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten nach oraler und intravenöser Gabe von 0,750 mg/kg ³H-BM 113 studiert. Die Substanz wurde nach i.v. und oraler Gabe schnell auf fäkalem Weg ausgeschieden. 144 h nach der Gabe wurde die totale Dosis erreicht. Die Ausscheidung über die Galle war sehr schnell: 54% der i.v. Dosis wurde innerhalb von 2 h über die Galle ausgeschieden, hauptsächlich als konjugierte Form. Sowohl bei i.v. und p.o. Gabe war die Blutkinetik biexponetiell. Die i.v. Gabe führte zu Ausscheidungs-Halbwertzeiten von 1,36 h und 0,75 h für die erste Phase sowie 38,6 h und 56,5 h für die zweite Phase, jeweils für männliche und weibliche Tiere. Nach oraler Gabe wurden Rebounds beobachtet, die dem enterohepatischen Zyklus oder der Gegenwart von Metaboliten entsprachen. So war die Bestimmung von Halbwertzeiten nicht möglich. Leichte, aber bezeichnende Unterschiede von einigen pharmakokinetischen Parametern zwischen den Geschlechtern wurden beobachtet.

Die Ergebnisse aus der Proteinbindungsstudie entsprachen denjenigen des Metaboliten von BM 113, bekannt als BM 212. Der freie Anteil entsprach 55,5%.

Die Gewebekonzentrationen zeigten eine schnelle Verteilung des ³H-BM 113, gefolgt von einer langsamen Ausscheidung. In den meisten Geweben war die Abnahme biexponentiell. Darmtrakt und Leber enthielten den größten Anteil an Radioaktivität. Die Konzentration in anderen Geweben lag nahe der im Plasma. Fetthaltige Gewebe mit niedrigen BM 113-Konzentrationen zeigten eine langsame Elimination, die womöglich auf die hohe Lipophilie des Moleküls zurückzuführen ist.

Key words

Antiallergic drugs - 1 -(Benzhydryloxyethyl)piperidino-4-ethylacetate - BM 113, pharmacokinetics, rat, tissue distribution - CAS 115313-90-1 - CAS 115313-91-2