Pharmacokinetics of NS-49, a Phenethylamine Class α_1A -Adrenoceptor Agonist

Summary

The absorption and excretion of NS-49 ((R)-(-)-3’-(2 -amino-1-hydroxyethyl)-4’-fluoromethanesulfonanilide hydrochloride, CAS 137431-04-0), a phenethylamine class agonist, were studied in male rabbits, dogs, and monkeys after intravenous or oral administration of ¹⁴C-NS-49. After single oral administration of ¹⁴C-NS-49 (1 mg/kg) to rabbits and dogs, the plasma concentrations of radioactivity and NS-49 reached maximums at about 2 h, then decreased triexponentially. In monkeys, both maximums were reached 3 h after administration, and both concentrations decreased biexponentially. Most of the plasma radioactivity was due to unchanged NS-49 in the rabbits and dogs, indicating poor metabolism of this drug. In the monkeys, however, the percentage of unchanged NS-49 in the plasma radioactivity was low, about 20%, during a 24-h period after oral administration.

After intravenous and oral administrations of ¹⁴C-NS-49, radioactivity was primarily excreted in the urine in all the species tested. The absorption rates found by comparing the urinary excretions of radioactivity after both routes of administration were 71% for rabbits, 92% for dogs, and 95% for monkeys. The percentages of NS-49 in the radioactivity excreted in the urine after intravenous and oral administrations, respectively, were 77% and 68% for rabbits, 96% and 96% for dogs, and 57% and 29% for monkeys. The systemic availability calculated from the unchanged drug excreted in the urine was similar to the absorption rates for rabbits and dogs. This indicates that first-pass metabolism of this drug is very limited in both species. The systemic availability for monkeys, however, was about half the absorption rate due to the first-pass effect. Renal clearance accounted for most of the total clearance for rabbits and dogs, but only about half that for monkeys.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik von NS-49, einem -Adrenozeptor-Agonisten vom Phenethylamin-Typ / 2. Mitteilung: Resorption und Exkretion bei Kaninchen, Hunden und Affen nach einmaliger Verabreichung von ¹⁴C-NS-49

Die Resorption und Exkretion von NS-49 ((R)-(-)-3’-(2-Amino-1 -hydroxyethyl)-4’-fluoromethansulfonanilidhydrochlorid, CAS 137431-04-0), einem -Adrenozeptor-Agonisten vom Phenethylamin-Typ, wurden an männlichen Kaninchen, Hunden und Affen nach intravenöser und oraler Verabreichung von ¹⁴C-NS-49 untersucht. Nach einmaliger oraler Verabreichung von ¹⁴C-NS-49 (1 mg/kg) an Kaninchen und Hunde erreichte die Plasmakonzentration der Radioaktivität und der Substanz selbst nach ca. 2 h ihren Höhepunkt und ging danach triexponentiell zurück. Bei Affen erreichten die beiden Konzentrationen 3 h nach Verabreichung ihr Maximum und nahmen danach biexponentiell ab. Bei Kaninchen und Hunden war der größte Teil der Plasmaradioaktivität auf unverändertes NS-49 zurückzuführen, was auf eine geringe Verstoffwechselung dieser Substanz hindeutet. Bei Affen hingegen war der Anteil der unveränderten Substanz an der Plasmaradioaktivität innerhalb von 24 h nach oraler Gabe mit ca. 20% relativ gering.

Nach intravenöser und oraler Verabreichung von ¹⁴C-NS-49 wurde die Radioaktivität bei allen getesteten Spezies überwiegend im Urin ausgeschieden. Die Resorptionsrate, die durch den Vergleich der Radioaktivitätsausscheidung im Urin bei beiden Verabreichungsformen ermittelt wurde, betrug beim Kaninchen 71%, beim Hund 92% und beim Affen 95%. Der Anteil von NS-49 an der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität betrug nach intravenser und oraler Verabreichung beim Kaninchen 77% bzw. 68%, beim Hund 96% bzw. 96% und beim Affen 57% bzw. 29%. Die systemische Verfügbarkeit, die anhand der im Urin ausgeschiedenen unveränderten Substanz errechnet wurde, entsprach beim Kaninchen und beim Hund im wesentlichen der Resorptionsrate. Dies deutet darauf hin, daß der First-pass-Metabolismus der Substanz bei beiden Spezies sehr begrenzt ist. Dagegen war die systemische Verfügbarkeit beim Affen wegen des First-pass-Effekts nur etwa halb so hoch wie die Resorptionsrate. Die Nieren-Clearance machte bei Kaninchen und Hunden den größten Teil der Gesamt-Clearance aus, bei Affen dagegen nur etwa die Hälfte.

Key words

(R)-(-)-3’-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-4’-fluoromethanesulfonanilide hydrochloride - CAS 137431-04-0 - NS-49, dog, monkey, rabbit, renal clearance, systemic availability

1)

¹⁾ 1st Communication see Arzneim.-Forsch./Drug Res. 49 (I), 434 (1999).