Summary
The Significance of Estrogen Metabolism for Hormone-dependent Neoplasias from the Clinical-Pharmacological Aspect
The present review summarizes existing data regarding estrogen metabolism and hormone- responsive cancers. Endogenous estradiol breakdown takes place by oxidation at the A-ring and the D-ring; the resulting metabolites, however, are not inactive substances, as assumed formerly, but elicit different biological effects, with A- and D-ring metabolites to some extent developing opposite actions.
Multiple results are available showing stimulating and inhibiting properties of some metabolites on the growth of cancer. Among the D-ring metabolites are substances with proliferation- stimulating properties, e.g. 16α-hydroxyestrone, and among the A-ring metabolites, the catechol estrogens, compounds with inhibiting properties. There are indications that endogenous production of proliferation-stimulating metabolites, especially 16α-hydroxyestrone, which has been shown to be mutagenic, is increased in some cancers. In these cases the ratio of A- to D-ring metabolism is shifted in favour of the D-ring metabolites. This ratio can be influenced by various substances e.g. by indole-3-carbinol, an ingredient of cruciferous vegetables, which can increase the body’s own production of catechol estrogens.
However, as yet only a few metabolites have been investigated with respect to their influence on cancer development and growth. Presumably other metabolites may also be able to interfere directly or indirectly with cancer progression. Thus a great deficit in research work remains in this field.
The existing findings on the pathophysiology of estradiol metabolism on the development and progression of cancer offer promising opportunities for clinical-pharmacological intervention in the treatment of human cancer. 2-Methoxyestradiol, physiologically present at low concentrations, seems to be of special interest. Several investigations were able to demonstrate that 2-methoxyestradiol inhibits proliferating tumoric tissues. Inhibition of neoangiogenesis and inhibition of tubulin polymerization have been revealed as mechanisms. Specific studies on the clinical use of this estradiol metabolite seem to be justified.
Zusammenfassung
In der vorliegenden Übersichtsarbeit wurden die bereits existierenden Daten über den Estrogen-Metabolismus und hormonabhängiges Krebswachstum zusammengetragen. Der endogene Estradiol-Metabolismus erfolgt mittels Oxidation sowohl am A- als auch am D- Ring; bei den Abbauprodukten handelt es sich nicht, wie früher angenommen, um inaktive Substanzen, sie besitzen vielmehr noch verschiedene biologische Eigenschaften, wobei A- und D-Ringmetabolite teils gegensätzliche Wirkungen entfalten können.
Es liegen schon zahlreiche Untersuchungsergebnisse über stimulierende und hemmende Eigenschaften von Estrogen-Metaboliten auf das Krebswachstum vor. So gibt es unter den D-Ringmetaboliten Vertreter mit wachstumsstimulierenden Eigenschaften wie z. B. 16α-Hydroxyestron und unter den A-Ringmetaboliten, den Catecholestrogenen, Vertreter mit hemmenden Eigenschaften. Es gibt Hinweise, daß bei einigen Krebsarten die körpereigene Produktion der wachstumsstimulierenden Estradiol-Metaboliten, insbesondere 16α-Hydroxyöstron, von dem mutagene Wirkungen nachgewiesen wurden, erhöht ist. In diesen Fällen ist das Gleichgewicht von A- zu D-Ringabbau zugunsten der D-Ringmetaboliten verschoben. Das Gleichgewicht kann durch verschiedene Substanzen beeinflußt werden, so z. B. durch Indol-3-carbinol, einem Bestandteil von Gemüsen aus der Gruppe der Kruziferen, das die körpereigene Produktion der Catecholestrogene erhöht.
Bisher sind nur wenige Metaboliten über ihren Einfluß auf Krebsentstehung und Krebswachstum näher untersucht worden. Es ist zu vermuten, daß noch weitere Metabolite in das Krebswachstum direkt oder indirekt eingreifen können; hier besteht ein großes Defizit an Forschungsarbeiten.
Die existierenden Untersuchungsergebnisse über die Pathophysiologie des Estradiol-Metabolismus bei Krebsentstehung und Krebswachstum bieten bereits verschiedene Ansatzpunkte für klinisch-pharmakologische Interventionen bei der Krebsbehandlung des Menschen. Als besonders interessant erscheint der Metabolit 2-Methoxyestradiol, der im menschlichen Organismus physiologischerweise nur in geringen Konzentrationen vorkommt. In einer Reihe von Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß 2-Methoxyestradiol speziell proliferierendes Tumorgewebe hemmen kann. Als Mechanismus wurde eine Hemmung der Neoangiogenese sowie eine Hemmung der Tubulinpolymerisation nachgewiesen. Gezielte Untersuchungen über die klinische Anwendbarkeit dieses Estradiol-Metaboliten scheinen gerechtfertigt zu sein.
Key words
Estradiol, metabolites - Hormone-dependent cancer, significance of estrogen - 2-Hydroxyestrone - 16α-Hydroxyestrone - 2-Methoxyestradiol
