Summary
Euglycemic and hypolipidemic activities of a novel indole analogue of thiazolidinedione, DRF 2189 (CAS 172647-53-9), have been evaluated in different animal models. Compared to troglitazone (CAS 97322-87-7), DRF 2189 exhibited interesting plasma glucose and triglyceride lowering activity in genetically diabetic and obese db/db mice. It also produced a significant reduction in plasma glucose, triglyceride, total cholesterol levels and improvement in oral glucose tolerance in another genetic mouse model, the ob/ob mice. In high-fat diet fed Sprague-Dawley rats, DRF 2189 treatment showed improvement in plasma lipid parameters. Like other thiazolidinediones, this compound also possesses peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPARγ) transactivation potential. In anaesthetized rat experiment, DRF 2189 produced a transient fall in blood pressure without any change in the ECG pattern. It showed non-specific smooth muscle relaxant activity against acetylcholine, histamine and potassium chloride induced contractions in isolated guinea pig ileum. A twenty-eight-day toxicity study in Wistar rats did not show any signs of treatment related adverse effects. The overall antidiabetic and hypolipidemic activities of DRF 2189 are comparable with rosiglitazone (CAS 155141-29-0) and superior to troglitazone. In conclusion, results from these preclinical studies indicate that DRF 2189, a novel thiazolidinedione, has a marked potential for the management of type-2 diabetes.
Zusammenfassung
Studien zur euglykämischen und hypolipidämischen Aktivität des neuen Indol-Analogons von Thiazolidindion, DRF 2189
Die euglykämische und hypolipidämische Aktivität eines neuen Indol-Analogons von Thiazolidindion, DRF 2189 (CAS 172647-53-9) wurde an verschiedenen Modellen evaluiert. Im Vergleich zu Troglitazon (CAS 97322-87-7) erniedrigte DRF 2189 deutlich die Plasmaspiegel von Glukose und Triglyzeriden bei db/db-Mäusen mit genetisch bedingtem Diabetes und Fettsucht. Es reduzierte außerdem die Plasmaspiegel von Glukose, Triglyzeriden sowie Gesamtcholesterol und verbesserte das Ergebnis des oralen Glukosetoleranztests bei ob/ob-Mäusen, einem weiteren genetischen Mausmodell. Bei Sprague-Dawley-Ratten, die Cholesterin-reiches Futter erhielten, verbesserte DRF 2189 den Plasmalipidstatus. Wie andere Thiazolidindione besitzt auch DRF 2189 ein Potential zur Transaktivierung des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor gamma (PPARγ). Bei der narkotisierten Ratte verursachte DRF 2189 einen vorübergehenden Blutdruckabfall ohne Veränderung im EKG. Es zeigte unspezifische relaxierende Aktivität am glatten Muskel des isolierten Meerschweinchenileums nach kontraktions-induktion mit Acetylcholin, Histamin und Kaliumchlorid. In einer 28tägigen Toxizitätsstudie an Wistar-Ratten wurden keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen beobachtet. Insgesamt sind die antidiabetische und hypolipidämische Aktivität von DRF 2189 mit den Aktivitäten von Rosiglitazon (CAS 155141-29-0) vergleichbar und denen von Troglitazon überlegen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, daß DRF 2189, ein neues Thiazolidindion, das Potential eines Therapeutikums für den Typ-2-Diabetes aufweist.
Key words
CAS 172647-53-9 - DRF 2189, euglycemic activity, hypolipidemic activity - 5-[4-[2-(1-Indolyl)ethoxy]phenylmethyl]thiazolidine-2,4-dione - Insulin sensitizer
