Der Einfluss von Chemo-Immuntherapie auf CD4+CD25+ regulatorische T Zellen (Treg) beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC)

Wissenschaftlicher Hintergrund: Die Kombinationstherapie aus Chemotherapie und monoklonalen Antikörpern gegen den epidermalen Wachstums- (EGF) Rezeptor haben ihre klinische Effektivität in der Therapie des NSCLC bewiesen. Der genaue Wirkmechanismus ist allerdings noch nicht geklärt. Monoklonale Antikörper wirken zum einen direkt auf den Tumor andererseits können sie aber auch das Immunsystem aktivieren. Diesbezüglich gibt es zahlreiche Untersuchungen, dass Treg in epithelialen Tumoren einen negativen Einfluss auf das Immunsystem haben und im Stande sind die Immnunantwort zu unterdrücken. Ziel unserer Studie ist es den Effekt von Chemoimmuntherapie auf die Treg Levels zu untersuchen und mit dem Ansprechen auf Chemoimmuntherapie zu korrelieren.

Patienten und Methoden: Als Erstes untersuchten wir den Effekt von Treg auf die über natürliche Killerzellen (NK) vermittelte Cetuximab abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC). Dabei wurden 31 Patienten mit NSCLC (Stadium IB-IIIA) in einer neoadjuvanten klinischen Studie behandelt und funktionelle sowie quantitative Analysen mit Treg durchgeführt. Treg wurden vor, während und nach Abschluss der Chemoimmuntherapie gmessen. Dabei führten wir quantitative Bestimmung mittels FACS Analyse und eine funktionelle Bestimmung mittels Isolation von CD4⁺CD25⁺ Zellen durch. Diese Daten wurden dann mit den klinischen Verläufen korreliert.

Resultate: In vitro konnten wir zeigen, dass Treg die NK-Zell mediierte ADCC von Cetuximab inhibieren. In Folge prüften wir die Treg Levels in vivo unter laufender Chemoimmuntherapie. Unsere Daten zeigen, dass die Treg Levels unter Therapie signifikant abfallen (227/µl vor Therapiebeginn und 120/µl am Ende der neoadjuvanten Therapie), wobei das totale CD4⁺ T Zellkompartment stabil blieb (1238/µl und 1398/µl). Weiters blieb die FoxP3 Expression unbeeinflusst im CD4⁺CD25^high Treg Kompartment. Die ex vivo Kulturen der Treg wiesen eine charakteristische Anergie gegenüber Immunstimulation auf. Korrelative Analysen von klinischem Ansprechen und Treg Levels sind derzeit in Ausarbeitung und werden am Meeting präsentiert.

Zusammenfassung: Der beobachtete Treg Abfall bei konstanten CD4⁺ T Zellen unter laufender Chemoimmuntherapie spricht dafür, dass Treg von der neoadjuvanten Chemoimmuntherapie beeinflusst werden. Ein Erklärungsansatz diesbezüglich könnte die Reduktion der Tumorlast sein, was zu einer verminderten Treg Last im peripheren Blut führen könnte. Weitere Analysen werden zeigen ob die gemessenen Treg Levels in Korrelation mit dem Ansprechen auf die neoadjuvante Therapie stehen und somit Tregs eine ADCC modulierende Wirkung besitzen. In vitro konnten wir bereits nachweisen, dass Treg die Cetuximab induzierte ADCC über NK Zellen blockieren und unterdrücken können.