Anämie durch chronische Entzündungen – Behandlung mittels Blockade der Hepcidin-Produktion?

Eine Anämie durch chronische Entzündungen (ACI) ist die häufigste Form der Blutarmut bei hospitalisierten Patienten. Eine entscheidende Rolle spielt in diesem Zusammenhang das Protein Hepcidin, das die Freisetzung von Eisen aus dem Retikuloendothelialen System (RES) hemmt, indem es das Eisenexport-Protein Ferroportin blockiert. Somit steht Eisen nicht mehr für eine effektive Erythropoese zur Verfügung. I. Theurl et al. haben am Rattenmodell einen Therapieansatz erforscht, der auf einer Blockade der endogenen Hepcidin-Produktion basiert.
Blood 2011; 118 (18): 4977–4984

Als Inhibitoren der Hepcidin-Produktion kamen die Moleküle LDN-193189 oder HJV.Fc zum Einsatz. Diese blockieren die über "Bone Morphogenetic Proteins" (BMPs) und Smad-vermittelte Transkription des Hepcidin-Gens Hamp. ACI-Ratten erhielten entweder eine Injektion mit einem "Vehicle" (Kontrolle), LDN-193189 oder HJV.Fc.

Innerhalb eines In-vitro-Experiments mit Rattenhepatozyten zeigte sich, dass LDN-193189 oder HJV.Fc die BMP6-vermittelte mRNA-Expression von Hamp komplett blockierten. Zudem reduzierten sie die BMP6-induzierte Phosphorylierung von Smad 1/5/8. Ein In-vivo-Experiment unter Verwendung eines Rattenmodells für ACI hatte folgendes Ergebnis: Eine einzige Injektion von entweder LDN-193189 oder HJV.Fc reduzierte nach 6 und 24 Stunden signifikant die mRNA-Expression von Hamp in der Leber verglichen mit ACI-Ratten, die das "Vehicle" erhielten. Dieser Effekt wurde von einer deutlichen Reduzierung der Smad-1/5/8-Phosphorylierung nach LDN-193189- und HJV.Fc-Behandlung begleitet. In einem weiteren In-vivo-Experiment untersuchten die Autoren die Wirkung von LDN-193189 und HJV.Fc auf die ACI bei Ratten über eine längere Zeitperiode (4 Wochen). Die LDN-193189-Behandlung hatte im Vergleich zu der Kontrolle einen signifikanten Anstieg des Eisenspiegels im Serum zur Folge, unter anderem begleitet von einem erhöhten Ferroportin-Level in der Milz. Die Verabreichung von HJV.Fc verbesserte signifikant die Hyposiderinämie und erhöhte unter anderem den Ferroportin-Spiegel in der Milz. Die Hämoglobin-Spiegel stiegen bei den ACI-Ratten bereits 21 Tage nach der Behandlung signifikant an.

In der Regulation des Eisen-Stoffwechsels und auch bei der Abwehr von Mikroben spielt Hepcidin eine wichtige Rolle. Abgebildet ist ein Bänder-/ Kugelmodell von humanem Hepcidin-20.(Quelle: adaptiert von http://www.pdb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1M4F using Accelrys Visualizer+povray. Urheber: Ayacop)

Dr. Frank Lichert, Weilburg