CDCA3 und KIF18 B: Identifikation zweier Onkogene, Analyse ihres Einfluss auf die Zellzyklusregulation und Nachweis der prognostische Relevanz für das HCC mittels bioinformatischer Guilt By Association Strategie

Eine Vielzahl von Microarraystudien beschäftigt sich mit der Identifizierung genetischer Grundlagen der Entstehung des HCC. Diese Analysen haben jedoch immer eine vermehrte oder verminderte Expression von Genen im Vergleich zu Normalgewebe betrachtet. Ein Expressionsverlauf von Genen und insbesondere die gemeinsame Regulation ganzer genetischer Cluster über eine Vielzahl verschiedener Tumorentitäten zur Identifizierung übergeordneter tumorbiologischer Mechanismen wurde bisher nicht berichtet. Dabei ist besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass Gene, die über eine große Anzahl von Proben gleichschwingend reguliert sind auch funktionell miteinander verknüpft sind (guilt by association).

Mittels des Korrelationskoeffizienten nach Pearson wurde die Ähnlichkeit im Regulationsmuster über Microarrays von 2158 Tumoren genomweit untersucht. Anschließend wurden die Proben aufgrund dieses Korrelationskoeffizienten geclustert und die gefundenen Cluster mittels Signalwegs- und biologischer Cluster-Analyse auf ihre wesentlichen, angereicherten biologischen Prozesse untersucht. Dabei konnten wir ein Cluster aus 61 tumorbiologisch validierten Genen identifizieren, in dem lediglich KIF18B und CDCA3 bisher nicht in Zusammenhang mit einer HCC oder Tumorentwicklung allgemein beschrieben waren. Mittels RT-PCR konnten wir eine differentielle Regulation in multiplen Tumorentitäten zeigen. Überexpression dieser Gene in vitro und nachgeschaltete Microarrayanalysen zeigten eine signifikante Dysregulation zentraler Zellzyklus regulierender Gene. Entsprechend zeigte auch ein Proliferationsassy nach Überexpression beider Gene eine vermehrte Zellproliferation. Schließlich konnten wir an einem Kollektiv von 53 Patienten mit HCC eine prognostische Signifikanz für die KIF18B downstream Signatur (p=0,03) und einen deutlichen Trend für die CDCA3 downstream Signatur (p=0,09) gezeigt werden.

Zusammenfassend haben wir mit einer neuen bioinformatischen guilt by association Strategie zwei neue Onkogene identifiziert, deren Dysregulation in multiplen Tumoren gezeigt, die neuen Onkogene funktionell charakterisiert, die entsprechenden downstream Targets per Microarrayanalyse identifiziert und eine prognostische Relevanz der downstream Signaturen für das HCC gezeigt.

Neue therapeutische und diagnostische Perspektiven beim hepatozellulären Karzinom (HCC)
Donnerstag, 20. September 2012/10:30–12:00/Saal D