Z Gastroenterol 2012; 50 - V20
DOI: 10.1055/s-0032-1323869

Senkung des Pfortaderdrucks durch die JAK2-Hemmung bei der Leberzirrhose

S Klein 1, M Granzow 1, R Schierwagen 1, K Kahrmann 1, B Kowallick 1, W Laleman 2, T Sauerbruch 1, J Trebicka 1
  • 1Uniklinik Bonn, Bonn, Germany
  • 2Universität Leuwen, Leuwen, Belgium

Hintergund: Bei der Leberzirrhose ist der erhöhte Pfortaderdruck (PP) eine Folge der intrahepatischen Kontraktion der hepatischen Sternzellen (HSC). Die Stimulation des Angiotensin II Typ 1 Rezeptors (AT1-R) kontrahiert die HSC über eine Aktivierung von JAK2/Arhgef1 und damit der Rho-Kinase (AASLD 2011). Wir untersuchten daher die Rolle der JAK2-Hemmung in aktivierten HSC und bei der Leberzirrhose mit portaler Hypertonie.

Methoden: Die Expression und Aktivität von Jak2, Arhgefl, RhoA und Rho-Kinase wurden durch Western Blot in Leberproben von Patienten mit Leberzirrhose, sowie in Leberproben von zwei verschiedenen Zirrhosemodellen der Ratten (BDL, CCl4,), ermittelt. Die Transkription dieser Proteine wurde über real time PCR (Taqman) untersucht. In vivo wurde die Hämodynamik durch invasive Druckmessung und die Farbmikrosphärenmethode erfasst. Der intrahepatische Widerstand wurde zudem durch die isolierte Leberperfusion nach AG490-Gabe gemessen. In vitro Versuche mittels AG490 wurden an primären Ratten-HSC vorgenommen.

Ergebnisse: Die Jak2 und Arhgef1 Expression und Transkription waren sowohl in Leberproben der humanen als auch experimentellen Leberzirrhose erhöht. Die Jak2-Aktivierung, gemessen über ihre Phosphorylierung, war bei der Leberzirrhose ebenfalls erhöht. Die AngII induzierte Vasokonstriktion wurde durch die AG490-Gabe bei der isolierten Leberperfusion bei der Zirrhose gemindert, jedoch nicht bei den Kontrollen. In vivo senkte die AG490-Injektion den Pfortaderdruck durch eine Senkung des intrahepatischen Widerstandes. Die Inhibiton von Jak2 in HSC hemmte auch die Rho-Kinase Aktivität und verminderte deren Migration und Proliferation dosisabhängig.

Diskussion: Die AT1-Rezeptor-abhängigen intrazellulären Signalkaskaden, insbesondere auch Jak2/Arhgef1 sind bei der Leberzirrhose wichtig für die Entstehung des portalen Hypertonus. Daher sollte auch die Rolle einer JAK2-Hemmung bei der Leberzirrhose weiter untersucht werden.

Update: Portale Hypertension
Donnerstag, 20. September 2012/15:00–16:30/Saal G