Signifikanter Einfluss der hepatischen Expression von SEC63 auf Apoptose und Proliferation von Hepatozyten in DEN behandelten BXD-Mauslinien

Einleitung: Die genauen molekularen und genetischen Mechanismen der Hepatokarzinogenese sind noch nicht vollständig geklärt. Die Bedeutung von deregulierten intrazellulären Proteinmodifikations- und Transportprozessen für die Hepatokarzinogenese wurde zuvor noch nicht untersucht. Das SEC63 Gen kodiert für ein Membranprotein des Endoplasmatischen Retikulums und spielt eine wichtige Rolle bei der Translokation von Membranproteinen. Ziel der Arbeit war die Untersuchung des Einflusses der hepatischen SEC63 Expression auf Apoptose und Proliferation von Hepatozyten im Mausmodell.

Methodik: Mithilfe der GeneNetwork Datenbank wurden rekombinante Inzuchtmauslinien mit hoher (BXD12) und niedriger (BXD11) hepatischer Expression von SEC63 identifiziert. Entsprechende Pärchen für die Gene TGFBR2 (BXD32; BXD19) und TAF1B (BXD14; BXD15) dienten als Positiv- und Negativ-Kontrollen. Jeweils 6 Tiere jeder Linie erhielten das Chemokarzinogen Diethylnitrosamin (DEN) intraperitoneal (50mg/kg). Apoptose- (ApopTag® Kit) und Proliferationsraten (Ki67 Antikörper) der Hepatozyten wurden 48 Stunden nach Behandlung bestimmt (Auswertung von je 5 high power fields in je 2 fixierten Schnitten). Zusätzlich erfolgte eine Bestimmung in 3 unbehandelten Tieren pro Linie.

Ergebnis: Vor DEN-Behandlung fanden sich keine relevanten Unterschiede der Apoptose- und Proliferationsraten, wobei unter diesen Bedingungen nahezu keine Apoptose von Hepatozyten nachweisbar war. Nach DEN-Exposition zeigten sich bei den Tieren mit niedriger SEC63-Expression signifikant erniedrigte Apoptose- und erhöhte Proliferationsraten im Vergleich zu den Tieren mit hoher SEC63 Expression (p<0,05). Vergleichbare Ergebnisse ergaben sich für TGFBR2 mit bekannter Bedeutung für die Hepatokarzinogenese, wobei hier nur für die Apoptose signifikante Unterschiede vorlagen. Die TAF1B Expression hatte weder einen Effekt auf die Apoptose noch auf die Proliferation.

Schlussfolgerung: In dem BXD-Mausmodell resultiert eine niedrige hepatische SEC63 Expression in einem pro-karzinogenen Wachstumsverhalten der Hepatozyten. Ein möglicher Mechanismus könnte die Deregulation relevanter Signaltransduktionswege über eine Änderung des Rezeptorbesatzes der Leberzelle sein. Dies muss in weiteren funktionellen Untersuchungen genauer geklärt werden.