Z Gastroenterol 2012; 50 - K010
DOI: 10.1055/s-0032-1323945

Der Chemokinrezeptor CXCR6 vermittelt die hepatische NKT-Zell-Akkumulation in chronischen Leberschädigungen und verstärkt die Entwicklung von Leberfibrose

A Wehr 1, C Baeck 1, F Heymann 1, PM Niemietz 1, H Zimmermann 1, N Gassler 2, A Ludwig 3, C Trautwein 1, F Tacke 1
  • 1RWTH Aachen, Klinik für Gastroenterologie, Aachen, Germany
  • 2RWTH Aachen, Institut für Pathologie, Aachen, Germany
  • 3RWTH Aachen, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Aachen, Germany

Einleitung: Chemokine sind wichtige Schlüssel-Regulatoren von Entzündungsreaktionen. Der Chemokinrezeptor CXCR6 und sein Ligand CXCL16 könnten das Migrations-Verhalten von patrollierenden Leber NKT-Zellen beeinflussen.

Ziele: Basierend auf der präferentiellen Expression von CXCR6 auf hepatischen NKT-Zellen und deren essentieller Rolle in der Leberentzündung untersuchten wir die Arbeitshypothese, dass der Chemokinrezeptor CXCR6 und sein Ligand CXCL16 die Progression von hepatischer Entzündung und Leberfibrose entscheidend regulieren.

Methodik: Wildtyp (WT) und cxcr6-/- Mäuse wurden in zwei chronischen Leberschädigungsmodellen (Tetrachlorkohlenstoff, CCl4; Methionin-Cholin-defiziente Diät, MCD) mittels Histologie, Hydroxyprolin, FACS, Immunhistochemie, ELISA und qPCR verglichen.

Ergebnis: In Lebergewebe von Patienten mit chronischen Lebererkrankungen (n=59) waren CXCR6 und CXCL16 signifikant erhöht exprimiert gegenüber gesundem humanen Kontrollgewebe (n=5). Obwohl in muriner Leber zahlreiche Immunzellpopulationen (NKT-, NK-, CD4 T-, CD8 T-Zellen) CXCR6 exprimierten, zeigten sich in cxcr6-/- Mäusen nur die hepatischen NKT-Zellen hochsignifikant erniedrigt, sowohl in Homöostase als auch nach akuter CCl4-Schädigung. Sowohl in akuter als auch chronischer CCl4-Schädigung sind cxcr6-/- Tiere verglichen mit WT geschützt und bilden weniger Leberfibrose aus. Ebenso entwickeln cxcr6-/- Mäuse weniger Leberfibrose im metabolischen MCD Schadensmodell. Reduzierte NKT-Zellen in cxcr6-/- Mäusen führten zu geringeren hepatischen IFNg-Spiegeln, aber auch zu weniger Makrophagen-Infiltration und TNF-Synthese. Der adoptive Transfer von WT NKT-Zellen, aber nicht von WT CD4 T-Zellen, in cxcr6-/- Mäuse hingegen konnte die Fibrose-Entwicklung wieder herstellen.

Schlussfolgerung: Der Signalweg CXCR6/CXCL16 ist essentiell an der Pathogenese der Leberfibrose beteiligt, weil NKT-Zellen CXCR6-abhängig intrahepatisch akkumulieren und über Zytokine wie IFNg und Interaktionen mit Makrophagen die Leberentzündung perpetuieren. Eine Hemmung von CXCR6 oder CXCL16 könnte eine vielversprechende Therapieoption der Leberfibrose darstellen.