Z Gastroenterol 2012; 50 - K014
DOI: 10.1055/s-0032-1323949

Die Deletion von p21 erhöht die Tumorgenese und Sensitivität gegenüber LPS-induzierter Leberschädigung in NemoΔhepa Mäusen

H Ehedego 1, M Boekschoten 2, M Mueller 2, N Gaßler 3, C Liedtke 4, C Trautwein 4
  • 1Universitätsklinikum Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Germany
  • 2Department for Nutrition, Metabolism & Genomics, Wageningen, Netherlands
  • 3Institute of Pathology, Aachen, Germany
  • 4Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Aachen, Aachen, Germany

Hintergrund: Bereits in Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe konnten wir zeigen, dass der Tumorsuppressor p21 in Mäusen die eine Hepatozyten spezifische Deletion für NEMO tragen überexpremiert wird. Der spontane Phänotyp der NemoΔhepa Mäuse äußert sich in der Entwicklung einer Steatohepatitis, Fibrose und Hepatozellularen Karzinomen.

Ziel: Das Ziel unserer Studie ist es die Relevanz von p21 für die Progression der NemoΔhepa-abhängigen chronischen Lebererkrankung zu untersuchen.

Methoden: Die von uns generierten NemoΔhepap21-/- Mäuse wurden zur Untersuchung der Relevanz von p21 für die Progression der NemoΔhepa -induzierten Hepatitis verwendet. Die Empfindlichkeit gegenüber LPS wurde außerdem untersucht.

Ergebnisse: Die Deletion von p21 in NEMOΔhepa Mäusen verursachte ein erhöhtes Lebergewicht im Vergleich zu Geschwistertieren. Die Untersuchungen von NemoΔhepap21-/- Lebern im Vergleich zu NemoΔhepa zeigten eine erhöhte Gen- und Proteinexpression bezüglich der Proliferationsmarker Cyclin A, B, E und E2F1. TUNEL Färbungen und Caspase-3 Assay offenbarten eine erhöhte Apoptoserate nach p21 Deletion in NemoΔhepa Mäusen. Die Analyse von 1 Jahr alten Mauslebern erwies ein signifikant erhöhtes Lebergewicht und eine erhöhte Anzahl von Tumoren in NemoΔhepap21-/- Mäusen. Darüber hinaus wiesen die NemoΔhepap21-/- Mäuse im Vergleich zu NemoΔhepa Mäusen eine erhöhte Leberschädigung auf, die sich in Form von erhöhten Transaminasen und alkalischer Phosphatase Werte im Serum äußerte. Nach einer Behandlung mit LPS wiesen NemoΔhepap21-/- Mäuse signifikant erhöhte Serum Transaminasen auf, sowie eine gesteigerte Apoptoserate und Leberinfiltration.

Schlussfolgerung: Der Verlust von p21 verstärkt die Proliferation, Apoptose und Tumorgenese im experimentellen Model der chronischen Leberschädigung. Zusätzlich hat die Deletion von p21 die Sensitivität gegenüber LPS in NemoΔhepa Mäusen verstärkt. Dies weist auf eine Schlüsselrolle für p21 in Apoptose und Leberinfiltration hin.