Z Gastroenterol 2012; 50 - K016
DOI: 10.1055/s-0032-1323951

CHOP-Induktion supprimiert Hepcidin-Expression und führt zur Eisenüberladung in chronischen Lebererkrankungen

K Müller 1, Ö Kücükoglu 1, Y Sunami 2, M Stützle 1, P Schwarz 1, T Wirth 2, H Kulaksiz 3, P Strnad 1
  • 1Universitätsklinikum Ulm, Innere Medizin I, Ulm, Germany
  • 2Institut für Physiologische Chemie, Universität Ulm, Ulm, Germany
  • 3Spital Waldshut-Tiengen, Medizinische Klinik 2, Waldshut-Tiengen, Germany

Einleitung: Zahlreiche chronische Lebererkrankungen gehen mit einer Eisenüberladung einher.

Ziel: Um die zugrunde liegenden Mechanismen zu erforschen, haben wir die Regulation des Eisenstoffwechsels in zwei murinen Leberfibrose-Modellen untersucht.

Methodik: Die Entwicklung einer Leberfibrose wurde durch eine wiederholte Thioacetamid (TAA)- oder Tetrachlorkohlenstoff (CCl4)-Injektion in Wildtyp- sowie CHOP-knockout Mäuse induziert. Etablierte Parameter/Regulatoren des Eisenstoffwechsels (Hepcidin, C/EBPa, Ferritin, etc.) wurden mittels quantitativer RT-PCR, Western Blot, histologischen (Berliner-Blau-Färbung) und biochemischen Analysen (Eisen) untersucht.

Ergebnis: Beide murine Leberfibrose-Modelle resultierten in einer ausgeprägten Eisenretention in den Makrophagen. Im Gegensatz zu den CCl4-Mäusen führte die chronische TAA-Injektion in Wildtyp-Mäuse zusätzlich zu einer signifikanten hepatozellulären Eisenüberladung (Fe-Gehalt: TAA: 0,63±0,1mg Fe/g Leber, CCl4: 0,26±0,1mg Fe/g Leber). Als Erklärung dafür wurde im TAA-Modell, aber nicht im CCl4-Modell, eine signifikant erniedrigte Hepcidin-Expression gefunden (mRNA Kontrolle: 131; TAA: 97; CCl4: 139). Ursächlich dafür zeigte sich eine verringerte Promotorbindung von C/EBPa, die vor allem auf eine Überexpression von CHOP, einem C/EBPa-Inhibitor zurückzuführen war. Andere etablierte Hepcidin-Regulatoren (BMP6-SMAD-, IL-6-STAT3-Signalweg) unterschieden sich dagegen kaum in beiden Modellen. Eine akute TAA-Injektion führte zu einer >10 Tage anhaltenden Hepcidin-Suppression, begleitet durch erhöhte CHOP- und erniedrigte C/EBPa-Werte. Verglichen mit Wildtyp-Mäusen zeigen CHOP-knockout Mäuse nach einer akuten TAA-Injektion einen geringeren Hepcidin-Abfall. Die humane Relevanz von CHOP wird dadurch bestätigt, dass CHOP sowohl bei Patienten mit chronischer Hepatitis C als auch alkoholischer Lebererkrankung hochreguliert ist.

Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse weisen auf C/EBPa und CHOP als wichtige Regulatoren der Hepcidin-Expression hin. Die Diskrepanzen im Eisenstoffwechsel der zwei häufig als gleichwertig betrachteten Leberfibrose-Mausmodelle reflektieren die unterschiedliche Hepcidin-Regulation in verschieden humanen Lebererkrankungen.