Z Gastroenterol 2012; 50 - K019
DOI: 10.1055/s-0032-1323954

Die unterschiedliche Rolle von JNK1 und JNK2 in der Entwicklung akuter und chronischer Leberschädigung

FJ Cubero 1, G Zhao 1, M Hatting 1, O Drvarov 1, YA Nevzorova 1, N Hermanns 1, M Al Masaoudi 1, N Gaßöler 2, C Liedtke 1, C Trautwein 1
  • 1Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Aachen, Aachen, Germany
  • 2Institut für Pathologie, Aachen, Germany

Einleitung: Die Deletion der regulatorischen Untereinheit NEMO des IKK Komplexes in Hepatozyten (NemoΔhepa) hemmt die NF-kB Aktivierung. Als Folge entsteht eine chronische Hepatitis mit den Konsequenzen einer Leberfibrose und des hepatozellulären Karzinoms (HCC). In früheren Arbeiten konnten wir die Aktivierung des JNK-Signalwegs beobachten. Daher haben wir in der jetzigen Arbeit die funktionelle Relevanz von JNK1 und JNK2 für die Entwicklung der Hepatitis und dem Auftreten seiner Komplikationen analysiert.

Material und Methoden: Wir kreuzten NemoΔhepa-Mäuse mit JNK1-/- und JNK2-/- Tieren und generierten entsprechende Kontrollen. Der Schweregrad der Leberschädigung wurde sowohl anhand von Serumtransaminasen als auch durch Analyse von anatomischen und histologischen Präparaten untersucht. Das Proteom wurde mithilfe von molekularen und biochemischen Techniken analysiert. Die Ergebnisse wurden durch Genomanalysen bestätigt.

Ergebnisse: Die Deletion von JNK1 verschärft den NEMOΔhepa Phänotyp, was durch erhöhte Hepatitis-, Fibrose- und Tumor-Marker gekennzeichnet ist. NEMOΔhepa/JNK1-/- Mäuse zeigen aberrante Mitosen, Mikronukleationen und Kernkondensationen (mitotische Katastrophe). Die vermehrte Zellproliferation in NEMOΔhepa/JNK1-/- Lebern wurde von einer erhöhten Apoptoserate sowie einer verstärkten Infiltration von Lymphozyten begleitet. Weiterhin wurde eine erhöhte Expression proinflammatorischer Zytokine sowie eine vermehrte Produktion von Sauerstoffradikalen nachgewiesen. Im Gegensatz dazu ist JNK2 in den Lebermetabolismus involviert, was durch eine verstärkte Fett- und Triglycerideinlagerung in NEMOΔhepa/JNK2-/- Lebern gezeigt werden konnte. Darüber hinaus wurde in diesen Tieren eine vermehrte Fibroseprogression festgestellt.

Diskussion: Unsere Analysen zeigen, dass JNKs eine entscheidende Funktion für die Entwicklung der Hepatitis, Steatose, Leberfibrose sowie des HCCs im NEMOΔhepa Model haben. Während unsere Ergebnisse darauf hinweisen, dass JNK1 vor Apoptose, kompensatorischer Proliferation und Karzinogenese schützt, vermindert JNK2 die Progression der Fibrose. Unsere Ergebnisse sind Ausgangspunkt weiterer Studien, um die zelltyp-spezifische Funktion der JNKs für die Progression von Lebererkrankungen zu definieren.