Die Hemmung der Janus-Kinase-2 verzögert die AT1-Rezeptor vermittelte Leberfibrose

Hintergrund: Die Stimulation des AT1-Rezeptors (AT1R) und die darauf folgende Aktivierung der RhoA/Rho-Kinase-Signalkaskade spielt eine besondere Rolle in der Leberfibrose. AT1R-Stimulation aktiviert die G-Protein-vermittelte Jak2/Rho-Kinase-Signalkaskade. Beta-Arrestin-2 entkoppelt diesen G-Protein-abhängigen Signalweg und blockiert den AT1R für weitere Stimulation. In dieser Studie wurde die Rolle dieser AT1R-vermittelten Signalkaskaden für die Leberfibrogenese untersucht.

Methoden: Als Tiermodelle wurden die Renin-überexprimierende Ratten (mREN) mit erhöhter AT1R-Stimulation und beta-arrestin-2-knockout-Mäuse (bArr2-/-), sowie die respektiven Wildtypkontrollen verwendet. Angiotensin II (AngII)-Pumpen wurden für 14 Tage implantiert um eine AT1-Rezeptor-vermittelte Fibrose zu induzieren. Der Jak2-Inhibitor (AG490) wurde subkutan für 7 Tage injiziert. Die Fibrose wurde über Sirius-Rot-Färbung (SR) und die Bestimmung des Hydroxyprolingehalts (HP) der Leber erfasst. mRNA-Spiegel der AT1R-Effektoren (Jak2, Arhgef-1, Rho-A, Rho-kinase) sowie deren Proteinexpression wurden über Taqman-PCR und Western blot bestimmt. Aktin-Färbung wurde als Marker für die Aktivierung der hepatischen Sternzellen (HSC) verwendet. Primäre Ratten HSC wurden mit AG490 inkubiert und anschließend deren Proliferation und Migration im Scratch assay untersucht.

Ergebnisse: AngII induzierte eine Leberfibrose bei WT-Ratten und bArr2-/-Mäusen zusammen mit einer erhöhten Transkription, Proteinexpression und Aktivität von Jak2, Arhgef-1, RhoA und Rho-Kinase. Die Jak2-Hemmung durch AG490 erniedrigte die AngII induzierte Kollagenakkumulation (HP, SR) bei den Tieren, deutlicher bei den bArr2-/- Mäusen. Dieser Effekt wurde vermutlich durch die Hemmung der HSC-Aktivierung hervorgerufen (aSMA-Immunohistochemie). Dazu passend erniedrigte die Inkubation von HSC mit dem Jak2-Inhibitor deren Proliferation, Migration und Kollagenproduktion.

Diskussion: Die vorliegende Studie zeigt, dass die über den AT1R-vermittelte Fibrose zumindest teilweise über eine Jak2-Aktivierung vermittelt wird. Hierbei hat bArr2– wahrscheinlich über die Entkopplung der rezeptorvermittelten Jak2/Rho-Kinase-Signalkaskade – eine hemmende Wirkung. Das antifibrotische Potential der Jak2-Hemmung sollte weiter untersucht werden.