Aktivierung von Kupfferzellen: Rolle der Cysteinyl-Leukotriene bei der akuten cholestatischen Leberschädigung

Hintergund: Die Rolle der Cysteinyl-Leukotriene (Cys-LT) bei der akuten cholestatischen Leberschädigung ist bislang unklar. Deswegen untersuchten wir hier, ob eine Hemmung der Cys-LT-Bildung protektiv wirkt.

Methodik: Bei männl. SD-Ratten wurde eine Gallengangsligatur durchgeführt, als Vergleich dienten gesunde SD-Ratten. Nach 1 Woche (BDL-1) wurde eine Messung des portalen Druckes in vivo (je n=4), eine isolierte Leberperfusion in situ (je n=4) oder eine Isolierung der KC durchgeführt. KC wurden in vivo mit LPS (4mg/kg KG) und in situ mit Zymosan (150µg/ml) aktiviert. Cys-LT wurden mittels ELISA in Galle, Perfusat und Gesamtleberlysat und die Expression der 5-Lipoxygenase (5-LO) mittels WB gemessen. Die 5-LO wurde durch MK-886 (3µM) in situ gehemmt. Die KC-Dichte wurde immunhistochemisch mittels CD163 (ED₂) bestimmt.

Ergebnisse: BDL-1 Lebern zeigten histologisch Inflammation und cholestatische Schädigung. Assoziierte Mikrozirkulationsstörungen führten zu einem erhöhten basalen und maximalen portalen Druck nach KC-Aktivierung in BDL-1 im Vergleich zu normalen Lebern (in vivo basal: 15,6±0,6 vs. 8,8±1,4cm H₂O, max.: 22,8±2 vs. 12,2±0,6cm H₂O; in situ basal: 7,1±1 vs. 3,6±0,4cm H₂O, max.: 24,1±1,4 vs. 16,1±1,3cm H₂O). Der portale Druckanstieg und der Zellschaden konnten durch eine Hemmung der 5-LO mittels MK-886 reduziert werden (LDH-Efflux normal: 16,4±8,6 vs. 50,1±17,2 mU/min*g Leber; BDL-1: 50,5±9,7 vs. 130,8±39,4 mU/min*g Leber). In normalen Lebern wurde der überwiegende Anteil der Cys-LT in der Galle gefunden, die sinusoidale Ausscheidung war gering und blieb auch bei BDL-1 Lebern niedrig. Die Zahl der KC verdoppelte sich nahezu (BDL-1: 850±77 vs. normal: 469±95 ED₂ positive Zellen/10 HPF), die Cys-LT im Gesamtleberlysat blieben unverändert (617±176 vs. 780±187 pg/mg Zellprotein). Es zeigte sich aber eine verringerte Expression der 5-LO in BDL-1 Lebern in den Gesamtleber- und in den isolierten KC-Lysaten.

Zusammenfassung: Cys-LT werden in gesunden Lebern überwiegend in die Galle ausgeschieden; bei Verschluss des Galleganges scheint die Produktion der Cys-LT reduziert. Im Sinne einer Unterstützung dieses natürlichen Prozesses ist die Hemmung der 5-LO ein potentielles neues Target, um die akute cholestatischen Leberschädigung zu begrenzen.