Z Gastroenterol 2012; 50 - K051
DOI: 10.1055/s-0032-1323986

Das Hepatitis Delta Virus persistiert mehrere Wochen in vivo und bleibt auch nach Hepatitis B Virus Superinfektion infektiös

M Lütgehetmann 1, 2, K Giersch 1, M Helbig 1, T Volz 1, L Allweiss 1, AW Lohse 1, J Petersen 3, J Taylor 4, M Dandri 1
  • 1I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
  • 2Institut für Mikrobiologie, Virologie und Hygiene, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
  • 3IFI Institut an der Asklepios Klinik St. Georg, Hamburg, Germany
  • 4Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, United States

Hintergrund: Hepatitis-Delta-Replikation führt in Zellkultur durch RNA-Editing zur Anreicherung von L-HDAg, verringerter viraler Replikation sowie Akkumulation nicht-infektiösen HDV-RNAs. In Patienten mit chronischer Infektion repliziert HDV dahingegen über Jahre auf hohem Niveau und intrahepatische HDAg-positive Hepatozyten bleiben auch Jahre nach LTX nachweisbar.

Ziel: Mithilfe des chimären uPA/SCID-Maussystems sollte geklärt werden, ob eine HDV-Monoinfektion in der Abwesenheit von Hepatitis B-Virus in vivo persistiert und, ob eine HBV-Superinfektion eine Reaktivierung der latenten HDV Infektion ermöglicht.

Methoden: Humanisierte uPA-Mäuse (n=9) wurden mit in Zellkultur produzierten HDV-Virionen infiziert und 3 Wochen später für die intrahepatische Analyse sakrifiziert (n=3), oder mit einem HBV-positiven Patientenserum superinfiziert (3 Wochen und 6 Wochen). Serologische und intrahepatische Virämie wurden mittels qRT-PCR gemessen. Die Anwesenheit von HBsAg, HBcAg, HDAg und Zelltodmarker (TUNEL) wurden immunohistochemisch untersucht.

Ergebnis: Trotz negativer HDV-Virämie wurden in allen uPA-Mäusen 3 Wochen nach Infektion intrahepatisch vereinzelte HDAg-positive humanen Hepatozyten nachgewiesen. Nach HBV Superinfektion entwickelten alle Tiere (n=6) eine HDV-Virämie von bis zu 108 Kopien/ml und immunhistologisch zeigte sich ein Großteil der humanen Hepatozyten HDAg-positiv. Dies zeigt, dass HDV nicht nur persistiert, sondern auch das Potential zur weiteren Ausbreitung in vivo behält. Interessanterweise blieb die dominante virale HDV Quasispezies, welche 15 Wochen nach Infektion mittels Sequenzierung bestimmt wurde, unverändert zu der Input-HDV-Sequenz aus Zellkultur. Darüber hinaus zeigen negative Apoptosis Färbungen, dass die intrazelluläre HDV-Akkumulation in vivo keinen Zelltod induziert.

Schlussfolgerungen: HDV kann für mindestens 6 Wochen intrahepatisch ohne HBV persistieren, bevor eine HBV-Superinfektion die Neuinfektion von weiteren Leberzellen ermöglicht. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass der effiziente Übergang von einer latenten HDV-Monoinfektion zu einer produktiven HBV/HDV-Koinfektion in vivo eine wichtige Rolle bei der Persistenz von HDV in Patienten mit nicht detektierbarer HBV-Replikation und nach Lebertransplantation spielen könnte.