Gestörte CD4+ T-Zell-vermittelte Aktivierung von NK Zellen als möglicher Mechanismus der hepatischen Fibrogenese bei der HIV/HCV-Koinfektion

Hintergrund: Eine Hepatitis C Virus (HCV)-Koinfektion bei HIV(+) Patienten ist im Vergleich zu HCV-Monoinfizierten durch eine raschere Progression der Leberfibrose charakterisiert. Hierbei ist eine geringe CD4⁺ T-Zellzahl mit fortgeschrittenen Stadien der Leberfibrose assoziiert. Da wir in Vorarbeiten zeigen konnten, dass natürliche Killer (NK)-Zellen durch Induktion von Apoptose aktivierter hepatischen Sternzellen (HSC) anti-fibrotisch wirken können, untersuchten wir in der vorliegenden Studie einen möglichen Einfluss von CD4⁺ T-Zellen auf die anti-fibrotische Aktivität von NK-Zellen.

Methoden: Isolierte NK-Zellen aus peripherem Blut wurden mit dem Überstand von CD3/CD28 stimulierten CD4⁺ T-Zellen inkubiert. Anschließend wurden diese NK-Zellen mit aktivierten humanen HSC (ScienCell) koinkubiert und mittels Durchflusszytometrie hinsichtlich Degranulation (CD107a), IFN-γ Sekretion und Induktion von HSC-Apoptose untersucht.

Ergebnisse: Die Koinkubation mit Überstanden aktivierter CD4⁺ T-Zellen führte zu einem signifikanten Anstieg der anti-fibrotischen NK-Zell-Aktivität (Degranulation, IFN-γ-Sekretion und Induktion von HSC-Apoptose jeweils p<0,01 im Vergleich zu unstimulierten NK Zellen). Hierbei korrelierte die NK-Zell-Aktivität mit der Anzahl der eingesetzten CD4⁺ T-Zellen. Blockierungsexperimente ergaben, dass IL-2 eine wichtige Rolle bei der CD4⁺ vermittelten NK-Zell Stimulation besitzt. Als möglicher Mechanismus ließ sich eine IL-2-induzierte Hochregulation der NKG2D-Expression nachweisen. Stimulierte CD4⁺ T-Zellen von HIV/HCV- Patienten nach sezernierten signifikant weniger IL-2 als CD4⁺ T-Zellen gesunder Kontrollen. Dies korrelierte mit einer verminderten Stimulation der NK Zell-Aktivität.

Diskussion: CD4⁺ T-Zellen sind über einen IL-2 vermittelten Mechanismus in der Lage, die anti-fibrotische Aktivität von NK-Zellen zu induzieren. Daher könnten HIV-assoziierte Verlust an CD4⁺ T-Zellen bei gleichzeitiger Störung der IL-2 Sekretion zu einem beschleunigten Fibroseverlauf bei der HIV/HCV-Koinfektion beitragen.