Hemmung des PI3K/mTOR Signalweg führt zur Aktivierung des Proto-Oncogenes c-myc in einer Subgruppe von Kolonkarzinomen

Zielsetzung: Der Transkriptionsfaktor c-myc ist im Kolonkarzinom überexprimiert und eine Reduktion von c-myc stellt eine vielversprechenden Therapienansatz in der Behandlung dieses Karzinoms dar. Eine Möglichkeit dies zu erreichen ist der neue „Dual Inhibitor“ NVP-BEZ235, welcher sowohl PI3K als auch mTOR hemmt. Wir untersuchten den Effekt von NVP-BEZ235 auf etablierte Kolonkarzinom Zelllinien und die Einfluss auf die c-myc Level.

Methodik: Der Effekt von NVP-BEZ235 wurde in fünf Zelllinien mit unterschiedlichem Mutationen untersucht (HCT116, HT29, SW620, LS174T, COLO320). Western-Blots und RTQ-PCRs wurden für die Proteine von Interesse durchgeführt. Der biologische Effekt von NVP-BEZ235 wurde mittels Micro Array analysiert.

Ergebnisse: Hemmung des PI3K/mTor Signalweges durch NVP-BEZ235 führt zur Wachstumsreduktion durch einen G1-Arrest. Dies ist nicht auf eine Reduktion der c-myc Level zurückzuführen. Überraschender Wiese kommt es nach NVP-BEZ235 Behandlung sogar zu einer Induktion von c-myc sowohl auf Protein als auch auf mRNA Ebene. Durch die Hemmung des PI3K/mTOR Signalweg kommt es zu einer Aktivierung des MAPK Signalweges und vermehrter Phosphorylierung von cRAF, MEK und ERK. Hemmung von MEK oder RAF mittels spezifischer Inhibitoren, hebt die Aktivierung von ERK und c-myc durch NVP-BEZ235 auf. Die Aktivierung des MAPK-Signalweges wird über die Induktion Foxo-regulierter Rezeptortyrosinkinasen vermittelt.

Schlussfolgerung: Unsere Vorstellung nach Kontrolliert der PI3K/mTOR Signalweg über die Regulation von Foxo-Transkriptionsfaktoren die Aktivität des MAPK-Signalwegs. Nach Behandlung mit NVP-BEZ235 fällt diese Regulation weg und führt zu einer unkontrolierten Aktivität des MAPK-Signalwegs. Dies führt in einer Subgruppe von Kolonkarzinomen zur Induktion des Proto-onkogenes c-myc.