IGF-1 ist ein potenter Stimulator der Hypersekretion in humanen neuroendokrinen Tumorzellen via Aktivierung von Arf-1

Konstitutive Sekretion von Hormonen ist das Hauptsymptom funktioneller neuroendokriner Tumore. Der Mechanismus und die Regulation dieser übermäßigen Hormonproduktion sind bislang nur wenig verstanden. Wichtige Regulatoren der Sekretion sind die Proteine der Familie der Adenosyl-Ribosylierungs-Faktoren (Arfs), die aus sechs Mitgliedern gebildet wird. Die Funktion von Arfs besteht u.a. in der Rekrutierung von Hüllproteinen an die Oberfläche von Membranen, an denen Vesikel gebildet werden. Damit haben Arfs eine Schlüsselfunktion in jeder Form der Sekretion.

Ist eine konstitutive Arf-Aktivität an der Hypersekretion neuroendokriner Tumore beteiligt? Welche Mechanismen führen zu einer konstitutiven Aktivierung von Arf GTPasen?

Die Mechanismen neuroendokriner Hypersekretion wurden anhand der humanen Zellline BON in vitro untersucht. Die subzelluläre Lokalisation von Arfs wurde mittels Konfokalmikroskopie aufgelöst. Der Effekt der Arf Aktivität auf die Sekretion wurde unter Verwendung spezifischer Inhibitoren, dominanter Konstrukte sowie spezifischer siRNAs analysiert. Der Signaltranduktionsweg, der zur konstitutiven Aktivierung von Arfs führt, wurde unter Verwendung spezifischer Inhibitoren ermittelt.

Arf Proteine lokalisieren am Golgi-Apparat, an endosomalen Strukturen und kolokalisieren außerdem mit neuroendokrinen Granula. Die Inhibition der Arf-Aktivität mittels Brefeldin A führt zum Verlust dieser Granula in BON-Zellen. Durch das gezielte Ausschalten der Aktivität von Arf 1 und 3 mittels siRNA Transfektion konnte ein BFA-artiger Effekt auf den Golgi-Apparat sowie die Verteilung neuroendokriner Granula gezeigt werden. Folglich konnte in BON-Zellen eine konstitutive Aktivierung von Klasse I-Arfs als treibendes Moment der Hypersekretion nachgewiesen werden. Ein bekannter konstitutiver Schlüsselsignalweg in BON-Zellen ist die autokrin vermittelte IGF-1-Signaltransduktion. Die Unterbrechung dieses Signalweges an verschiedenen Stellen, bspw. am IGF-1 Rezeptor oder der nachgeschalteten ERK-Kaskade, führt zum Verlust der konstitutiven Arf-Aktivität.

Schlussfolgerung: Neuroendokrine Hypersekretion wird durch konstitutive Aktivität von Klasse I Arfs vermittelt. Arf GTPasen sind ein potentielles Target zur Therapie funktioneller neuroendokriner Tumore.