Z Gastroenterol 2012; 50 - K097
DOI: 10.1055/s-0032-1324032

Die Rolle von E-Cadherin in der Homöostase und Karzinogenese in der Leber

F Hiltwein 1, 2, J Grill 1, 2, T Longerich 3, D Horst 4, S Bauersachs 5, E Wolf 2, MR Schneider 2, FT Kolligs 1
  • 1LMU München – Klinikum Großhadern, Med II, München, Germany
  • 2LMU München – Tierärztliche Fakultät, Lehrstuhl für Molekulare Tierzucht und Biotechnologie, München, Germany
  • 3Universität Heidelberg, Institut für Pathologie, Heidelberg, Germany
  • 4LMU München – Klinikum Innenstadt, Institut für Pathologie, München, Germany
  • 5LMU München, Genzentrum, Laboratorium für Funktionale Genomanalyse (LAFUGA), München, Germany

Einleitung: E-Cadherin (Gen: CDH1) ist ein Kalzium-abhängiges Zell-Zell-Adhäsionsmolekül und bekannter Invasionssuppressor. Gesunde Leber weist eine starke Expression auf, im hepatozellulären Karzinom wird E-Cadherin regelmäßig herabreguliert.

Ziele: Untersuchung der Bedeutung von E-Cadherin für Homöostase und Karzinogenese der Leber.

Methodik: Zur konditionalen Deletion des CDH1-Gens ausschließlich in Hepatozyten wurden Mäuse, die gefloxte CDH1-Allele (CDH1fl/fl) tragen, in einen leberspezifisch Cre-exprimierenden Hintergrund (Albumin-Cre) gekreuzt.

Test der Regenerationsfähigkeit über Hemihepatektomiemodell (Entnahme von 1/3 eines Leberlappens; histologische Untersuchung der Regeneration 2 bzw. 7 Tage nach OP).

Karzinogenese/Tumorprogression wurde in einem DEN-Modell untersucht (HCC-Induktion durch Diethylnitrosamin i.p.).

Zur Untersuchung der geänderten Genexpression nach E-Cadherin-Verlust wurden Mikroarrays durchgeführt.

Ergebnis: Die E-Cadherin-Expression war in Knockoutmäusen fast vollständig ausgeschaltet und betrug mit 6 Wochen noch ca. 16%. Die Hemihepatektomie zeigte keinen Effekt auf die Regeneration der Leber auf. Im DEN-Modell wachsen Tumoren schneller (Tumoren >5mm bei 8 Monate alten Mäusen: 3,83/KO-Tier vs. 0,09/WT-Tier; p=0,009) und erreichen im KO schneller (3 Wochen früher) eine nicht mehr mit dem Leben vereinbare Größe.

Schlussfolgerung: Der E-Cadherin-Verlust wird von der Leber im Gegensatz zu anderen Organen, z.B. Darm und Haut, im gesunden Organismus vollständig kompensiert. E-Cadherin ist ein Suppressor der Progression des hepatozellulären Karzinoms.