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DOI: 10.1055/s-0032-1324032
Die Rolle von E-Cadherin in der Homöostase und Karzinogenese in der Leber
Einleitung: E-Cadherin (Gen: CDH1) ist ein Kalzium-abhängiges Zell-Zell-Adhäsionsmolekül und bekannter Invasionssuppressor. Gesunde Leber weist eine starke Expression auf, im hepatozellulären Karzinom wird E-Cadherin regelmäßig herabreguliert.
Ziele: Untersuchung der Bedeutung von E-Cadherin für Homöostase und Karzinogenese der Leber.
Methodik: Zur konditionalen Deletion des CDH1-Gens ausschließlich in Hepatozyten wurden Mäuse, die gefloxte CDH1-Allele (CDH1fl/fl) tragen, in einen leberspezifisch Cre-exprimierenden Hintergrund (Albumin-Cre) gekreuzt.
Test der Regenerationsfähigkeit über Hemihepatektomiemodell (Entnahme von 1/3 eines Leberlappens; histologische Untersuchung der Regeneration 2 bzw. 7 Tage nach OP).
Karzinogenese/Tumorprogression wurde in einem DEN-Modell untersucht (HCC-Induktion durch Diethylnitrosamin i.p.).
Zur Untersuchung der geänderten Genexpression nach E-Cadherin-Verlust wurden Mikroarrays durchgeführt.
Ergebnis: Die E-Cadherin-Expression war in Knockoutmäusen fast vollständig ausgeschaltet und betrug mit 6 Wochen noch ca. 16%. Die Hemihepatektomie zeigte keinen Effekt auf die Regeneration der Leber auf. Im DEN-Modell wachsen Tumoren schneller (Tumoren >5mm bei 8 Monate alten Mäusen: 3,83/KO-Tier vs. 0,09/WT-Tier; p=0,009) und erreichen im KO schneller (3 Wochen früher) eine nicht mehr mit dem Leben vereinbare Größe.
Schlussfolgerung: Der E-Cadherin-Verlust wird von der Leber im Gegensatz zu anderen Organen, z.B. Darm und Haut, im gesunden Organismus vollständig kompensiert. E-Cadherin ist ein Suppressor der Progression des hepatozellulären Karzinoms.