Z Gastroenterol 2012; 50 - K105
DOI: 10.1055/s-0032-1324040

Gallensäure-regulierte Transkriptionsfaktoren FXR und SREBP1 inhibieren die Expression des Tumorsuppressors Caveolin-1 im Barrett Adenokarzinom

E Prade 1, M Tobiasch 2, X Xing 3, A Walch 4, M Feith 5, S Post 6, C Röcken 7, RM Schmid 8, MP Ebert 9, E Burgermeister 9
  • 1Technische Universität München, Dept. of Chemistry, München, Germany
  • 2Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Dept. of Medicine II, München, Germany
  • 3The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Dept. of Gastroenterology, Guangzhou, China
  • 4Helmholtz Research Center, Dept. of Pathology, Oberschleissheim, Germany
  • 5Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Dept. of Surgery, München, Germany
  • 6Universitätsklinikum Mannheim, Universität Heidelberg, Dept. of Surgery, Mannheim, Germany
  • 7Christian-Albrechts Universität Kiel, Dept. of Pathology, Kiel, Germany
  • 8Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Internal Medicine II, München, Germany
  • 9Universitätsklinikum Mannheim, Universität Heidelberg, Internal Medicine II, Mannheim, Germany

Gallensäuren sind Derivate des Cholesterols und bedeutende Risikofaktoren des Barrett Adenokarzinoms (BAC) der Speiseröhre. Caveolin-1 (Cav1), ein Strukturprotein der Plasmamembran, wird durch das Sterol-Responsive-Element-Binde-Protein (SREBP1) transkriptionell reguliert. Cav1 schützt die Integrität von Epithelien durch Kontrolle des Zellwachstums, der Stabilisierung von Zell-Zell-Kontakten und der Verankerung in der Basalmembran. Der Verlust von Cav1 ist ein häufiges Ereignis in Krebspatienten. Die Ursachen dafür sind jedoch unbekannt.

Wir zeigen hier, dass Cav1 im humanen nicht-neoplastischen Plattenepithel des Esophagus exprimiert wird, vor allem an den Zellkontakten. Dagegen war die Cav1 Expression in 95% der BAC Patienten (n=100) herunterreguliert. Eine starke zytoplasmatische Reexpression von Cav1 in einer kleinen Subgruppe (n=5) der BAC Patienten korrelierte mit einer schlechten Überlebensprognose. In der humanen BAC Zellinie OE19 erhöhte die Überexpression einer onkogenen Cav1 Variante (P132L) die Proliferation. Cav1 wurde auch in Zelllinen des immortalisierten humanen Plattenepithels EPC, der Barrett Metaplasia CPC und des Platten-Epithelkarzinoms OE21 exprimiert, nicht jedoch in den BAC Zelllinien OE19 und OE33. Gallensäuren inhibierten die Cav1 Expression durch eine Hemmung der proteolytischen Prozessierung des 125 kDa pre-SREBP1s im Endoplasmatischen Retikulum/Golgi Apparatus und der nukleären Translokation des aktiven 68 kDa SREBP1 Fragments. Dieses Ereignis führte zu einem Verlust der transkriptionellen Aktivierung der SREBP1 responsiven DNA-Elemente im humanen Cav1 Promotor.

In vivo wurde Cav1 in Geweben der Speiseröhre von C57BL/6Mäusen auf einer Diät mit 1% (w/w) Chenodeoxycholsäure (CDCA) herunterreguliert. Cav1- und FXR-defiziente Mäuse entwickelten Hyperplasien und Hyperkeratosen des esophagealen Epithels.

Diese Studien zeigten, dass sich die Gallensäure-induzierte Hemmung der Cav1 Expression als ein potentieller Marker für sehr frühe Veränderungen des Plattenepithels darstellen könnte, welche später zur Entwicklung der Barrett Metaplasia oder der Progression zum BAC führen könnten.