Umgehung der Interleukin1-induzierten Immunantwort in der Progression des Barrett-Ösophagus und des ösophagealen Adenokarzinoms

Einleitung: Während in den letzten Jahren diverse genetische Alterationen, welche zur Entstehung und Progression des Barrett-Ösophagus und Adenokarzinoms beitragen, identifiziert werden konnten, ist die Rolle des Immunsystems und der chronischen Inflammation in diesem Prozess bisher nur unvollständig verstanden. Die vorliegende Studie untersucht in einem zellulären Stufenmodell der Barrett-Karzinogenese das immunstimulatorische Potential verschiedener Progressionsstufen und zeigt auf, wie diese die Anti-Tumorimmunität umgehen können.

Methoden: hTERT-immortalisierte normale ösophageale Plattenepithelzellen (EPC), metaplastische (CP-A) sowie dysplastische Barrettzellen (CP-C), als auch ösophageale Adenokarzinomzellen wurden mit einem physiologischen Gemisch (pH4) aus Gallensalzen und Salzsäure behandelt. Die Expression inflammatorischer Mediatoren wurde mittels Realtime-PCR und Western Blot analysiert. Zudem wurden die Lokalisation und Sekretion dieser Mediatoren mithilfe von Immunfluoreszenzen und ELISA untersucht. Um das immunstimulatorische Potential der Progressionsstufen nach Behandlung zu untersuchen, wurden Co-Kulturen mit Makrophagen etabliert und deren Aktivierung durch Arginase- und NO-Assay bestimmt.

Ergebnisse: Gallensalz- und Salzsäurebehandlung führt in EPC und CP-A Zellen jedoch nicht in CP-C- und OE19-Zellen zu einer erhöhten Expression und Sekretion von IL-1β und IL-1α. NF-κB als transkriptioneller Aktivator der IL1-Familie kann nur in EPC und CP-A-Zellen erhöht nachgewiesen werden. Caspase-1, wichtig für die posttranslationale Prozessierung der IL-1 Familie, wird in den OE-19 Zellen nicht mehr exprimiert. Demethylierung mit 5-Aza-2'-Deoxycytidin kann die Expression von IL-1β und Il-1α in CP-C Zellen, nicht aber in OE-19 Zellen wiederherstellen. Makrophagen werden durch konditioniertes Medium der EPC und CP-A Zellen stärker als durch das der CP-C und OE19-Zellen aktiviert.

Schlussfolgerung: Durch transkriptionelle und epigenetische Regulation ist die Aktivierung des IL-1 Signalweges in fortgeschrittenen Stufen der Barrett-Karzinogenese gestört und deren immunstimulatorisches Potential eingeschränkt. Dysplastische Barrett- und Adenokarzinomzellen können so der Antitumorimmunität entgehen und zur Progression der Tumorerkrankung beitragen.