CUX1 stimuliert die Tumorprogression am Pankreaskarzinom durch Modulation NFκB-abhängiger Zytokine in Tumor-assoziierten Makrophagen

Einleitung: Das Pankreaskarzinom ist gekennzeichnet durch eine ausgedehnte Infiltration mit inflammatorischen Stromazellen einschließlich Tumor-assoziierter Makrophagen (TAM). In Vorarbeiten konnten wir eine hohe Expression des Transkriptionsfaktors CUX1 sowohl in Pankreaskarzinomzellen als auch in Tumor-assoziierten Makrophagen nachweisen.

Ziele: In vivo und in vitro Charakterisierung der CUX1 Effekte in Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM).

Methodik: Die CUX1 Expression in TAM wurde in Pankreasgeweben mittels Immunhistochemie analysiert. Funktionelle Analysen von CUX1 in TAM wurden nach Modulation mittels siRNA und Überexpression durchgeführt. Die Effekte von CUX1 auf sezernierte Zytokine wurden mittels quantitativer Multiplex PCR, ELISA, Reporterassays und DNA-Pull down Assays untersucht. Der funktionelle Effekt von CUX1 in TAM wurde durch Migrations- und Angiogenese-Assays untersucht.

Ergebnis: Immunhistochemisch zeigte sich eine starke Expression von CUX1 in Tumor-assoziierten Makrophagen. Profiling-Experimente ergaben, dass CUX1 mehrere Chemokine reprimiert, die mit einer M1-Polarisierung und tumorsupprimierenden Effekten von TAM assoziiert sind. Die Repression der Chemokine CXCL10 und CCL5 wurde auf RNA-, Protein- und Promoterebene bestätigt. Pull-down Experimente zeigten, dass CUX1 direkt an die Promoteren der Chemokine bindet und die Bindung von NFκB inhibiert. Funktionell war dies mit einem stimulierenden Effekt von CUX1-konditioniertem Medium auf die Neoangiogenese assoziiert.

Schlussfolgerung: CUX1 fördert die Tumorprogression im Pankreaskarzinom durch Modulation der NFkB-abhängigen Chemokinexpression in Tumor-assoziierten Makrophagen.