Z Gastroenterol 2012; 50 - K115
DOI: 10.1055/s-0032-1324050

p53 vermittelt über die konstitutive Aktivierung von Stat3 die Tumorprogression im Pankreaskarzinom

S Wörmann 1, M Kurkowski 1, M Lesina 1, K Dlubatz 1, S Rose-John 2, RM Schmid 1, H Algül 1
  • 1II. Medizinische Klinik, Klinikum rechts der Isar, TU München, München, Germany
  • 2Institut für Biochemie, Christian-Albrechts-Universität Kiel, Kiel, Germany

Einleitung: Der Funktionsverlust des Tumorsuppressorgens TRP53 ist ein wesentlicher pathophysiologischer Schritt in der pankreatischen Onkogenese beim Menschen. Über welchen Mechanismen p53 die Progression von PanIN Läsionen zum Pankreaskarzinom vermittelt, ist gegenwärtig noch unklar. In Vorarbeiten konnten wir nachweisen, dass Stat3 eine zentrale Rolle in der Progression der PanIN Läsionen zum Pankreaskarzinom im murinen KrasG12D Modell einnimmt. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob und wie p53 mit der Aktivierung von Stat3 zusammenhängt.

Material und Methoden: Humane und murine Zellinien mit wildtypischem und deletiertem bzw. mutiertem p53 aus duktalen Pankreaskarzinomen wurden auf die Auswirkungen von p53 auf die Phosphorylierung von Stat3 untersucht. Diese Tumorzellen wurden in vitro mit IL6, aIL6, Hyper-IL6, sgp130 sowie JAK2 Inhibitor und Stat3 Inhibitor behandelt. Die in vitro Analysen wurden durch genetisch determinierte Mausmodelle ergänzt. Dazu haben wir im KrasG12D Modell p53 auf beiden Allelen pankreasspezifisch deletiert (CKP). Um den Einfluss von Stat3 in Abwesenheit von p53 zu untersuchen, wurde der Stat3 Signalweg in der CKP Linie zusätzlich inaktiviert (CKPS).

Ergebnisse: Unsere Daten belegen einen Zusammenhang zwischen p53 und der Aktivierung von Stat3. p53 vermittelt über eine konstitutive Phosphorylierung von Stat3 die Proliferation in humanen und murinen Zelllinien. Dabei scheinen zellautonome und parakrine Prozesse eine wichtige Rolle zu spielen. Pharmakologische in vitro Versuche in Tumorzellen erbrachten Hinweise dafür, dass die konstitutive Stat3 Phosphorylierung sowohl über das klassische, aber auch IL-6-trans-Signaling vermittelt wird. Longitudinale Beobachtungsstudien zeigten, dass die CKPS Mauslinie gegenüber der CKP Mauslinie eine 20% höhere Überlebensrate aufweist.

Schlussfolgerung: p53 vermittelt über die konstitutive Stat3 Phosphorylierung Proliferation in der pankreatischen Onkogenese. Die genetisch basierte Inhibierung der Stat3 Phosphorylierung in KrasG12D Mäusen hemmt die Progression des Pankreaskarzinoms und führte zu einem deutlich längeren Überleben. Diese Erkenntnisse können eine neue Rationale für eine spezifische pharmakologische Inhibierung des Stat3 Signalwegs im Pankreaskarzinom definieren.